在 10 月 21 日举行的 2023 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会特别会议上，专家们讨论了一个问题，即可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)患者是否应接受辅助治疗、新辅助治疗，或者两者都需要。虽然免疫疗法对可切除的非小细胞肺癌有益，但我们实际上不知道有多少效果是由辅助疗法产生的，以及有多少效果是新辅助疗法带来的。

                                                                                                                                                  图片来源于网络，侵删

　　辅助治疗

　　辅助化疗后的辅助免疫治疗已被认为是不携带EGFR和ALK突变的已切除 NSCLC 患者的标准治疗方法。提供辅助治疗的一大好处是不会延迟手术治愈。另一方面，新辅助治疗导致约 15% 的患者放弃手术，约 30% 接受新辅助治疗和手术的患者最终没有接受计划的辅助免疫治疗。

　　另一个好处是，新的证据表明仅辅助治疗的选择可以提高特定患者的无病生存率和总生存率。

　　例如：在IMpower010 试验中，与支持治疗相比，辅助 atezolizumab 改善了II-IIIA 期 NSCLC 患者的无病生存期。对于哪些程序性死亡-配体 1 表达达到 50% 或更高的患者，也表现出总体生存获益(风险比 [HR]，0.42)。

　　在KEYNOTE-091试验中，与安慰剂相比，辅助帕博利珠单抗改善接受手术的 IB、II 或 IIIA 期 NSCLC 患者的无病生存期(HR，0.76)。

1. IMpower010

   
   

　　IMpower010是一项随机、多中心、开放标签的III期研究，该研究比较阿替利珠单抗和支持治疗(BSC)对辅助化疗后完全切除的IB-IIIA期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点是无病生存(DFS)率，次要疗效终点为意向治疗(ITT)人群的总生存(OS)率和安全性结局，根据PD-L1肿瘤细胞(TC)表达<1%、1%~49%和≥50%进行分层。

　　数据显示,：PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗对比BSC，2年DFS率为74.8%对61.0%，3年DFS率为60.0%对48.2%，中位随访32.8个月的DFS期延长，分别为尚未达到对35.3个月(DFS HR 0.66;95%CI：0.50-0.88)。所有随机化II-IIIA人群亚组分析中阿替利珠单抗组DFS优于BSC组，尤其是在PD-L1 TC≥50%患者中观察到大程度的DFS获益(HR 0.43; 95%CI: 0.27-0.68)，2年DFS率为87.1%对61.2%，3年DFS率为73.8%对48.6%。

　　在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗辅助治疗获益为突出：3年OS率为89.1%(BSC组77.5%)，5年OS率为84.8%(BSC组67.5%)，HR=0.42(95%CI：0.23-0.78)。

　　2. KEYNOTE-091

　　KEYNOTE-091是一项随机、对照临床试验，主要评估帕博利珠单抗(K药) vs 安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除(肺叶切除术或肺切除术)后IB-IIIA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。

　　KEYNOTE-091研究入组了IB-IIIA 期，实现R0完全切除的1,177例NSCLC患者，随机分配1:1的比例，随机接受K药或安慰剂，帕博利珠单抗辅助治疗延长总人群的 DFS 至 53.6 个月，而安慰剂组为 42.0 个月(HR，0.76;P = 0.0014)。

　　在晚期 NSCLC 中，PD-L1 表达与帕博利珠单抗单药治疗的获益呈正相关。

　　然而出乎意料的是，帕博利珠单抗并没有为本研究中 PD-L1 肿瘤比例评分(TPS)≥50% 的早期 NSCLC 人群带来 DFS 获益(HR，0.82;P = 0.14)。

　　这可能是由于安慰剂组的疗效超出预期，以及 PD-L1 TPS≥50% 人群的样本量相对较小，导致两组没有统计学性差异。对于这部分人群，还需要后续更长随访和疗效分析确定 DFS 是否存在差异。

　　新辅助治疗

　　手术前提供治疗的优点包括在大多数复发距离较远时尽早开始全身治疗，这可能会降低手术期间肿瘤细胞播种的风险，并可能通过缩小肿瘤来实现微创手术。

　　Checkmate 816 结果表明，与单独化疗相比，新辅助纳武单抗联合化疗使IB-IIIA 可切除患者获得病理完全缓解的机会增加了近 14 倍。非小细胞肺癌。联合组患者的无事件生存期(31.6 个月 vs 20.8 个月)和总生存期也有改善。

　　NADIM II 试验在 III 期疾病中联合纳武单抗和化疗，发现与单独化疗相比，新辅助化学免疫疗法可实现病理性完全缓解，无进展生存期提高 52%，总生存期提高 60%。

1. CheckMate-816研究

   
   

　　CheckMate-816III期临床研究将入组人群扩展到更广泛的可手术患者(IB-IIIA期，其中63%为 IIIA期;50% PD-L1>1%)，并在更大型(n=358)的随机对照临床试验中去检验纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗为可手术患者带来的治疗获益。CheckMate-816研究结果，与单用化疗相比，术前使用纳武利尤单抗联合化疗的无事件生存期(EFS)具有统计学意义的改善，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%(HR 0.63;95%CI:0.45-0.87; P=0.0052)。

　　在ITT人群中，纳武利尤单抗联合化疗在ITT人群中的pCR为24%，化疗pCR仅为2.2%，提高了约10倍(OR=13.94，99%CI：3.49-55.75; p<0.0001)。并且，无论疾病分期，患者的pCR率和病理缓解深度都明显提高。关键次要终点方面，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的MPR约是化疗的4倍(36.9% vs 8.9%; OR=5.70, 99% CI: 3.16-10.26)。

　　纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位无事件生存期(EFS)为31.6个月(95% CI：30.2-未达到)，化疗组患者为20.8个月(95%CI: 14.0-26.7)。对总生存期的预设中期分析结果显示，HR为0.57(95% CI：0.38-0.87)。

　　2.NADIM研究

　　NADIM研究是较早启动的免疫联合化疗的新辅助研究之一，其在2018年WCLC大会上公布的研究结果表明：化疗联合免疫治疗在新辅助阶段治疗，在局部晚期、潜在可切除的NSCLC患者中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

　　后于2020年NADIM在柳叶刀发表其2年随访结果，在46例患者中，26例(56%)达到病理完全缓解(pCR)， 主要病理学缓解率[MPR(inc pCR)]为74%。

　　也有专家表示：尽管有这些发现，但仍然存在几个重要问题。患者术前应接受多少周期的新辅助免疫化疗?新辅助治疗是否会导致无法进行手术的治疗相关不良事件?对于那些对新辅助治疗没有强烈反应的人，谁也应该接受辅助免疫治疗以及持续多长时间?

　　目前的数据表明：接受新辅助治疗并达到病理完全缓解的患者可能不需要辅助治疗，而未达到完全缓解的患者则应接受辅助治疗。

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