白细胞介素 (IL)简称白介素，是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子(Cytokine)。白介素功能复杂，形成网络，复杂重叠，在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。

　　IL-2是对免疫系统具有多效作用的关键细胞因子之一，曾以胸腺细胞刺激因子(Thymocyte stimulating factor，TSF)、T细胞生长因子(T cell growth factor,TCGF)等称之。

　　IL-2概述

　　IL-2 分子量 15.5kDa，是一条单链的多肽分子。IL-2主要由CD4+T细胞通过T细胞受体(TCR)和CD28共刺激信号激活后分泌。CD8+T细胞、NK细胞、自然杀伤T细胞(NKT)和树突状细胞也产生IL-2，但数量较少。

　　IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2受体主要由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、 IL-2Rγ(CD132)三种亚基组成。IL-2Rγ/CD132在所有淋巴细胞上表达，而IL-2Rβ/CD122在自然杀伤(NK)和CD8记忆T细胞上组成型表达，并且可以在抗原识别后在幼稚T细胞上诱导。IL-2Rγ/CD132和IL-2Rβ/CD122能够进行细胞内信号传导的亚基，而IL-2Rα/CD25不参与信号传导。

　　低浓度的IL-2优先结合在Treg上组成型表达的高亲和力三元复合物受体(IL2Rαβγ)，因此低剂量IL-2可激活Treg来诱导免疫耐受，用于治疗1型糖尿病，红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。高浓度的IL-2饱和Treg之后会结合比如NK细胞和CD8+T细胞上组成型表达的中等亲和力的二元复合物受体(IL2Rβγ)，激活NK细胞和CD8+T细胞，增加抗癌活性。而在IL-2Rα/CD25亚基单独存在时，其与IL-2的亲和力只有三元复合物受体(IL2Rαβγ)的百分之一。

　　因此不同的研发公司根据不同的应用场景进行了不同设计方法的探索，包括PEG化修饰、融合Fc、突变体设计、双特异性抗体设计、联合免疫检查点抗体用药等策略。

　　IL-2的信号通路

　　IL-2通过IL-2Rβ和γc的细胞质结构域的异源二聚发出信号，引起至少三个主要的信号通路被激活：磷酸肌醇3-激酶(PI3-K)/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路(主要是JAK1、JAK3;STAT5A和STAT5B;尽管STAT3和STAT1也可以被激活)。这三条信号通路共同介导细胞生长、存活、分化和免疫密切相关。

　　其它几个因子的信号通路类似于此。不过STAT利用倾向略异。目标细胞略有不同。IL-2、IL-7、IL-9和IL-15主要激活STAT5A和STAT5B(统称为STAT5)，而IL-4通常激活STAT6，IL-21主要激活STAT3。激活的STAT蛋白的不同可能是这些细胞因子作用有异的原因之一。

　　IL-2的主要生物学活性

　　1、刺激T细胞生长

　　各种刺激物活化的T细胞一般不能在体外培养中长期存活，加入IL-2则能使其长期持续增殖，因此IL-2曾被命名为T细胞生长因子(T cell growth factor，TCGF)。静止的T细胞表面不表达IL-2R，对IL-2没有反应;受丝裂原或其它刺激活化后T细胞才能表达IL-2R，成为IL-2的靶细胞;而IL-2又可诱导靶细胞增加IL-2R的表达。在活体内，IL-2对CD4+ T细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的CD4+ T细胞能够产生大量的IL-2;而CD8+ T细胞则通过旁分泌途径来维持细胞的生长。IL-2R在T细胞上的表达是一次性的，一般在活化后2～3天达到高峰，6～10天左右消失。随着IL-2R的消失，T细胞即失去对IL-2的反应能力。因此若要维持正常T细胞在体外长期生长，必须不断地用丝裂原或其它刺激物去刺激T细胞，以维持IL-2R的表达。

　　2、诱导细胞毒作用

　　①接受了预刺激信号的CD8+ T细胞可以受IL-2的作用活化为CTL，发挥细胞毒作用;在一定条件下，CD4+ T细胞也可受IL-2的诱导而具有杀伤作用。②NK细胞是唯一正常情况下表达IL-2R的淋巴样细胞，因此始终对IL-2保持反应性。然而静止的NK细胞上只表达IL-2R的β链和γ链，对IL-2的亲和力低，只能对高浓度的IL-2发生反应。一旦NK细胞活化，就表达IL-2R的α链，成为高亲和力的受体;大剂量的IL-2诱导的LAK活性主要是NK细胞。③使T细胞和NK细胞产生IFN-γ、TNF-β和TGF-β等因子，促进非特异性细胞毒素;还可诱导产生某些B细胞生长因子以及造血生长因子等，从而发挥相应的生物学作用。

　　3、对B细胞的作用

　　IL-2对B细胞的生长及分化均有一定的促进作用。活化的或恶变的B细胞表面表达高亲和力IL-2R，但是密度较低;较高密度的IL-2可诱导B细胞生长繁殖，促进抗体分泌，并诱使B细胞由分泌IgM向着分泌IgG2转换。

　　4、对巨噬细胞的作用

　　人类单核-巨噬细胞表面在正常时有少量的IL-2Rβ链表达，但是受到IL-2、 IFN-γ或其它活化因子作用后，可表达高亲和力IL-2R。单核-巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强。

　　IL-2靶点药物布局

　　免疫系统可以对抗肿瘤细胞，这一点早已证实。IL-2是第一种成功应用于癌症患者治疗的细胞因子。这是因为它不仅可以促进NK细胞，还能促进T细胞，诱导和增强细胞毒活性。在过去20年中，IL-2在不影响T细胞活性的情况下扩展T细胞的潜力，使得它作为癌症患者免疫治疗剂的作用得到确认。

　　20世纪90年代，许多企业开始发力工程化IL-2，作为最早被批准的抗肿瘤药物之一，早期的第一代IL-2药物存在诸多问题，IL-2的副作用引起人们注意：IL-2可引起发热、呕吐等一般症状，还可导致水盐代谢紊乱和肾、肝、心、肺等功能异常;最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征，使患者不得不终止治疗。

　　IL-2的副作用常与IL-2的剂量及用药时间呈相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。IL-2引起副作用的机制是多方面的，但主要是间接性的，即IL-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用;现已知LAK细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。给予适当药物(如吲哚美辛、哌替啶、对乙酰基氨酚等)、采取联合用药、改进给药方式(如少量多次短时间输注)和给药途径(如改全身用药为肿瘤局部用药)等将有效地减轻不良反应。

　　为了增加IL-2药物的成药几率，下一代在研的IL-2药物有多种方向，如：化合物修饰，分子突变及改造等。其中的热点方向是开发针对性的IL-2R偏向激动剂，通过偏向性调节不同信号受体亚基对不同种类的T细胞(Treg，Teff和NK等)的特异性刺激以达到降低药物副作用，扩大适应症范围的目的。

　　从IL-2药物全球进展来看，安进，默沙东，艾伯维、赛诺菲和Citius等企业均有布局;而国内企业也不甘示弱，恒瑞、信达、君实、先声药业和迈威生物等企业纷纷加入。

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