对于快速进展的癌症，选择合适的一线治疗对于延长生存期至关重要。免疫组化(IHC)结合全面基因组测序，包括全外显子组和转录组测序(WES/WTS)，可以提高诊断准确性并指导治疗管理。本文报告了一名年轻患者，恶性肿瘤进展迅速，尸检结果出乎意料，如果早期进行全面基因组测序，这种情况可能改变。一名无相关病史的 43 岁男性尽管接受了肺炎治疗，但咳嗽和呼吸困难加重，到急诊科就诊。影像学检查显示隆突下、肺门、腹膜后和肠系膜淋巴结肿大，怀疑转移，以及右侧肾肿块。

　　腹膜后淋巴结病理学评估符合转移性上皮样血管平滑肌脂肪瘤(mEAML)。3周后，由于临床状况快速恶化，基于推测的mEAML紧急接受mTOR抑制剂治疗，随后进行4R淋巴结活检，通过IHC和WES/WTS来确认诊断和识别基因组靶点。不幸的是，出现缺氧性呼吸衰竭，直到死后，WES/WTS 才发现 BAP1 和 VHL 致病性变异，符合透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。如果更早被诊断为 ccRCC，患者将接受免疫联合酪氨酸激酶抑制剂治疗，该疗法对 ccRCC 的疗效高于 mTOR 抑制剂。患者本可以在可能具有更低的肿瘤负荷和更高的临床稳定性时，更早地采用方案进行全身治疗。对于具有复杂组织病理学表现、快速进展的恶性肿瘤，早期进行全面分子检测有助于诊断和关键的治疗决策。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

　　背 景

　　癌症是美国第二大死因，美国癌症协会预计 2022 年将有超过 600000 例癌症死亡病例。对于快速进展、预后不良的恶性肿瘤，准确的诊断对于选择一线姑息治疗和延长生存期至关重要。尽管诊断病理学取得了进步，但现代免疫组化(IHC)仍存在局限性，多种癌症表现出共同或模棱两可的组织形态学特性。仅 IHC 对分子变异的覆盖不足，需要进一步的分子检测来准确评估肿瘤。全面的分子检测包括全外显子组测序(WES/DNA)和全转录组测序(WTS/RNA)。Ross 等人分析了 200 名原发灶不明癌(CUP)患者，发现 96% 的患者通过全面基因组测序检测到可操作突变，其中 85% 可能指导靶向治疗决策。

　　本文描述了一例具有非典型表现的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)病例，强调了诊断复杂、快速进展的癌症早期进行全外显子组和转录组测序的重要性。

　　病 例

　　一名 43 岁男性，无相关病史，不吸烟，从事保险工作，因咳嗽和呼吸急促到当地急诊科就诊。他在 1 周前被诊断为弥漫性双侧肺炎，尽管使用了头孢泊肟、阿奇霉素和泼尼松，症状仍然恶化。报告前几周食欲和经口摄入量下降、轻度鼻窦炎、左下肢肿胀和 2 个脚趾变紫。

　　在急诊科就诊时，表现为高血压(145/94)、心动过速(118 次/分)、呼吸急促(每分钟约 20-25 次呼吸)和缺氧，需要补充氧气(2L 时 91%，4L 时改善)。实验室检查显示低钠血症(125 mmol/L)、低白蛋白血症(2.9 g/L)、血小板减少症(121 109/L)、轻度白细胞增多(11.3 K/μL)和高血糖(314 mg/dL)。肝功能检查和肌酐在正常范围内，病毒检测(流感和 SARS-CoV-2)呈阴性。

　　初始胸部 X 线检查显示双侧肺炎加重和胸腔积液，但不能排除潜在的肿块。随后胸腔穿刺术液体样本显示非典型上皮样细胞。影像学检查(CT)显示右肾下极4.7×4.7cm肿块，完全无症状，伴有腹膜后和肠系膜淋巴结肿大，隆突下和肺门淋巴结肿块，怀疑转移。

　　左侧腹膜后淋巴结活检显示突触素(弱)、CD56、CAM 5.2、MNF 116 和 MITF 染色，嗜铬粒蛋白、HMB-45、S-100、Sox 10、细胞角蛋白 AE1/AE3、CD3、CD20、PAX5、CD30、神经丝和 CD15 没有明显染色。在跨部门会诊后，尽管考虑了节细胞神经瘤，但染色模式，尤其是在存在肾脏肿块的情况下，似乎符合上皮样血管平滑肌脂肪瘤(eAML)。进行胸腔穿刺术用于治疗和其他诊断目的，然而，细胞学检查无定论。一位泌尿科会诊医生指出，部分无症状肾肿块可能含有脂肪细胞，这与血管平滑肌脂肪瘤一致，但承认诊断是“不寻常的”。

　　在当地医院治疗约 3 周后，缺氧状况逐渐恶化，最终需要高流量吸氧。影像学检查显示，肾脏肿块大径增至6cm，几个淋巴结转移灶增大。鉴于癌症具有侵袭性，诊断过程复杂，被转至一家大型学术医院进行进一步的检查和管理。入院时，血小板减少症(85 × 109/L)和缺氧(需要高达 10 L 的高流量吸氧)恶化。针对肺部感染进行了广谱抗生素治疗，包括静脉注射(IV)头孢吡肟、IV万古霉素、口服阿奇霉素和口服甲硝唑。在转院后第3天，因呼吸系统原因心脏骤停，被抢救过来，随后插管。由于临床状况恶化，转院后第3天决定开始紧急抗癌全身治疗，使用 mTOR 抑制剂替西罗莫司作为推测的转移性 eAML 的一线治疗。同时，痰培养结果为肺炎克雷伯菌阳性，抗生素治疗方案缩小为 IV 头孢曲松。头孢曲松持续使用，直到转院后第 8 天完成疗程。

　　转院后第 5 天，对 4R 淋巴结活检以确认诊断，并识别基因组特征用于潜在靶向治疗，如果 mTOR 抑制剂治疗不充分。将组织样本送到病理科用于诊断，以及送往外部进行全外显子组和全转录组测序。

　　在接下来的几天里，在肿瘤检测结果未出时，患者临床状况开始恶化，呼吸系统疾病和血小板减少症加重。最终，在转院后 10 天，由于临床状况恶化，治疗目标转为仅安慰措施，并很快拔管。在距离最初被诊断为癌症后 1 个月死亡，第二天上午进行了尸检。

　　患者去世后，4R淋巴结病理报告显示转移性恶性上皮样肿瘤，具有横纹肌样形态;然而，肿瘤的明确分类被推迟到尸检。活检后 12 天和尸检后 8 天同一样本的外部分子检测报告产生。显微镜诊断为恶性上皮样肿瘤，具有透明细胞和横纹肌样特征，分子检测显示存在BAP1和VHL致病性变异，导致死后转移性透明细胞肾细胞癌(mccRCC)的诊断。

　　事后分析证实了这些发现。尽管部分坏死，但肾脏肿块和累及腹膜后、胸部和腹腔的广泛转移被发现具有胞质透明的肿瘤细胞。肾和肺肿块 EMA 和 CA-IX 呈阳性。此时还检查了 4R 淋巴结活检细胞学样本，病变细胞 CA-IX 和 PAX8 呈阳性，FH 和 SDHB 表达保留。这些结果符合具有横纹肌样分化的 mccRCC。死因被证实为mccRCC，包括大达1.2 cm的肺转移，并发急性肺炎。

　　分子肿瘤专家委员会

　　值得注意的是，尸检结果提供了明确的诊断，并解决了ccRCC和eAML之间的差异。不幸的是，明确的诊断是在患者死亡后才得出的。鉴于其疾病的广泛性和侵袭性、横纹肌样分化以及尽管使用抗生素，但仍持续存在肺炎相关并发症，无论治疗干预如何，临床恶化可能是不可避免的。然而，鉴于其癌症不仅直接导致致命的呼吸衰竭，还可能抑制了清除可能为医院获得性肺部感染的能力，值得思考的是，如果患者在几周前获得明确诊断并接受全身治疗，临床病程会有什么不同。

　　多项研究描述了 RCC 和 eAML 之间的组织学和影像学相似性，但这两种癌症的管理不同。尽管 eAML 没有一致的标准治疗，但据报道，mTOR 通路的异常激活可能促进肾脏 eAML 的生长和进展，有研究报告了血管平滑肌脂肪瘤对 mTOR 抑制剂的持续反应。相比之下，尽管 mTOR 抑制剂获批用于 RCC，但其活性有限，在预后不良的患者中，一线替西罗莫司的客观缓解率(ORR)为 8.6%，中位无进展生存期(PFS)为 3.8 个月，总生存期(OS)有 3.6 个月的中等获益(中位 OS 为 10.9 个月)。近年来，mTOR 抑制剂已被免疫检查点抑制剂(ICI)或 ICI 联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)取代作为晚期 RCC 的一线治疗。mccRCC 患者对 ICI/TKI 联合治疗的反应往往更优，帕博利珠单抗和仑伐替尼的 ORR 高达 71%，完全缓解率高达 16.1%，中位 PFS 达 23.9 个月。

　　如果对初始活检样本进行分子检测，会怎样?

　　这名患者的诊断很复杂。初始活检需要跨部门会诊，泌尿科会诊医生承认诊断是“不寻常的”，并且推测的诊断是一种已知“类似于”另一种癌症的癌症。识别分子特征是确认诊断和选择合适的一线治疗的关键，先进的分子检测在预测 CUP 样本原发性肿瘤起源方面表现出效用，几项验证研究分别显示准确率为 75.7% ，94% 和 98%。此外，两项研究显示，绝大多数(分别为200 名患者中的 85% 和 1015 名患者中的 80.5%) CUP 患者通过分子检测发现了临床相关潜在可操作突变。

　　对4R淋巴结活检样本进行的WES/WTS在12天内完成。如果使用初始活检样本进行WES/WTS，BAP1 和 VHL 突变(在肾脏肿块的情况下几乎是 RCC 的特征性突变)将在几周前被发现。尸检分析显示 PAX8 和 CA-IX 可能证实 RCC 诊断，但分子检测在不到 2 周的时间内识别了导致相同诊断的标志物。这也凸显了未来改进质量，缩短基因组测序周转时间的必要性，因为这种情况需要尽快获得结果。

　　对于这名患者，获得快速、准确的 mccRCC 诊断后，可能会很快开始 ICI/TKI 联合治疗，在 mccRCC 中，与替西罗莫司相比，该联合疗法的客观缓解率高出 8 至 9 倍，中位无进展生存期长 6 倍以上。此外，治疗将在携带更低的肿瘤负荷和更稳定的血流动力学和呼吸状态时开始。治疗的潜在疗效会高得多。如今，获得早期和准确诊断越来越重要，进行全面的分子检测已被证明可以扩大转移性癌症患者的治疗选择，包括参加临床试验的患者。尽管全面测序仍然相对较新，但证据表明，生存可能趋向于更优，需要进一步研究来更明确地量化这种影响。

　　基因检测存在局限性。与单独 IHC 相比，全外显子组和转录组测序需要更多的组织，因此有足够的肿瘤是必要的，可能需要在穿刺活检时多取一点。尽管报告中提供与生物标志物相关的标准治疗选择和可及临床试验的补充信息，但解读复杂的基因组数据，辨别驱动和乘客突变之间的差异可能具有挑战性。此外，在常规穿刺活检中通常只能对单个肿瘤部位取样，可能无法捕捉到转移性恶性肿瘤整个基因组图谱的全部复杂性和异质性。然而，在尸检之外，对广泛转移性癌症中的每个肿瘤都进行取样是不可行的，因此需要进一步研究，以帮助选择合适的活检部位用于全面测序，或选择非侵入性液体活检。

　　测序的成本和可及性也值得讨论。基因检测panel得到越来越多的使用，市场上出现了多个平台。研究表明，大量有未确诊疾病和 WES 经济障碍的患者具有可操作的分子诊断，这突出需要扩大保险覆盖度和利用患者援助计划来提高可及性。此外，宣传工作应着眼于将WES/WTS的获取范围扩大到脆弱和服务不足的社区。更大规模地实施NGS的成本效益揭示了有限、混合的证据，仍然积极探索的领域。研究关注特定人群，从难治性癌症到健康个体的筛查。Tan 等人发现，在亚洲肺癌患者中，与序贯检测相比，早期使用更全面的基因组测序是一种具有潜在成本效益的选择。然而，目前还没有研究分析早期分子检测对侵袭性癌症、诊断不明确和非典型临床表现的患者结局的成本效益，而本病例表明，至少有一部分患者可能从其使用中获得的临床益处。

　　在恶性肿瘤进展迅速、诊断不明确或两者兼而有之的情况下，应尽早进行全面的基因检测，这对于选择具临床获益的治疗可能很重要。

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