一名49岁女性出现右上腹部疼痛到医院就诊，腹部CT扫描显示胰腺体3.3cm肿块，随后CT引导下的肿块穿刺活检显示中分化胰腺腺癌，并发现肝脏转移。

　　之后她便开始了化疗，3个月内肝转移灶缩小了60%。6个月时的正电子发射计算机断层显像(PET-CT)显示肝脏氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取仅比背景轻度增加，胰腺肿块大小稳定，FDG摄取低于背景活性。在18个化疗周期后，由于患者从辅助治疗中获得了接近大的益处，并且正在经历包括进行性周围神经病变在内的日益恶化的副作用，医生便开始使用免疫疗法继续治疗。

                                                                                                                                     图片来源于网络，侵删

　　治疗前，癌抗原19-9(CA19-9)水平为9。两个月后，该水平降至6，四个周期的派姆单抗后一个月的腹部CT显示无疾病证据。接下来几个月的随访正电子发射计算机断层显像(PET-CT)证实患者转移性胰腺癌完全缓解。在报告的时候，病人有三年的持久反应。

　　胰腺癌(PC)是发生于胰腺的一种恶性肿瘤，3年生存率小于5%，被称为“万癌之王”。中国疾控中心流行病学专家吴尊友先生便是因胰腺癌而不幸去世，可见“癌王”的威力是不容小觑的。

　　而近几年，肿瘤免疫治疗已经取得了巨大的进步，一系列新的免疫治疗手段正在逐步地进入临床，其中以嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗为代表的细胞免疫疗法一直是近几年医学界研究的热点。

　　2023年4月20日，科济药业宣布CT041(一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品)，已获得国家药品监督管理局IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。

　　国际顶级期刊《Nature Medicine》曾发表由我国研究团队完成的Claudin18.2 CAR-T疗法CT041治疗消化道系统肿瘤的Ⅰ期临床数据。试验共纳入37例患者，包括28例胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJ)、5例胰腺癌(PC)和4例其他消化系统肿瘤。在28例GC/GEJ患者中，25例(89.3%)既往接受过至少2线治疗或氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例(42.9%)既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。对于初步疗效，36 例患者中有 37 例具有可测量的目标病灶;其中，30例(83.3%)患者出现肿瘤消退。

　　典型病例

　　2019年5月6日，一名75岁女性因CA19-9升高和胰腺病变接受了手术。病理诊断为胰腺癌。术后常规随访5个月后发现肺转移。2019年12月6日起给予S-1单药治疗作为一线化疗。在手术区姑息性放疗期间，观察到肺部肿瘤进展。之后患者入组CT041临床试验，输注后4周第一次评估时达到部分缓解(PR)，肺转移的靶病变随后消失，达到完全缓解。直到2023年7月18日最后一次随访，肿瘤仍得到很好的控制。

　　综上所述，CT041有潜力成为晚期胃肠道患者的重要治疗方式。

　　当然胰腺癌患者的治疗不止有一种选择!

　　TCR-T细胞疗法在胰腺癌治疗中疗效明显

　　T细胞受体工程化T细胞疗法(TCR-T)治疗不受靶细胞表面抗原表达的限制，是一种潜在的肿瘤细胞免疫治疗方法，在肿瘤治疗方面也显示出巨大的潜力。

　　一名71岁女性患者在胰腺炎和胆道狭窄反复发作后，于67岁时被诊断为胰腺头部腺癌，并在2019年在肺右下叶的一个扩大的结节中进行细针穿刺，发现了肺转移的存在。之后患者于2021年6月接受了TCR-T治疗。细胞输注后1个月，通过计算机断层扫描观察到患者的转移性肺病变消退，总体客观部分缓解62%。在细胞移植后6个月的随访中，肿瘤仍在继续消退，总体部分缓解率为72%。

　　尽管CAR-T细胞疗法已被证实具有抗肿瘤活性，但它也有几个缺点:生产耗时长，需要先进的技术支持，治疗费用昂贵，并且具有明显的毒性。鉴于这些缺点，用NK细胞替代T细胞，即CAR-NK疗法，可能是一种更好的选择，它既保持了CAR-T的有效性，又没有其缺点，是CAR-T细胞疗法的一种非常有前途的自然继承者。

　　ROBO-1是CAR-NK的一个有希望的靶点，它已在包括胰腺癌细胞在内的许多癌症类型中表达。我国进行了三项关于同种异体ROBO-1-CAR-NK-92细胞免疫疗法，治疗胰腺导管腺癌(PDAC)、表达ROBO-1相关实体瘤的临床试验(NCT03941457, NCT03940820, NCT03931720)，临床研究结果表明了CAR-NK细胞治疗胰腺癌的安全性和有效性。

　　HF10联合厄洛替尼和吉西他滨给药显示出抗肿瘤的有效性

　　近年来，人们对溶瘤病毒(OV)治疗作为一种抗癌治疗方式重新产生了兴趣。这种方法利用具有复制能力的病毒，这些病毒在宿主内复制，并优先靶向和裂解肿瘤细胞，从而潜在地诱导强大和持久的免疫。

　　溶瘤腺病毒是早进入临床试验的病毒之一。ONYX-015是一种E1B 55-kDa基因缺失的腺病毒，它可以在缺乏p53的癌细胞中复制和裂解，但不能在具有功能p53的细胞中复制和裂解。一项剂量递增的I期研究表明，在原发性胰腺癌肿瘤内注射ONYX-015是可行的，并且耐受性良好，但活检标本中没有客观反应，也没有病毒复制。在随后的II期试验中，ONYX-015联合吉西他滨治疗不可切除的原发性胰腺肿瘤，2例患者肿瘤部分消退，2例患者有轻微反应，6例患者病情稳定。

　　HF10是一种自然突变的病毒，在大多数类型的转化细胞中具有与野生型HSV-1相似或更高的复制能力。Nakao等人进行了一项I期临床试验，用HF10治疗了6名胰腺导管腺癌(PDAC)患者。治疗后3例病情稳定，1例病情退行，2例病情进展。一项研究表明，超声内镜引导下直接注射HF10，联合厄洛替尼和吉西他滨给药，安全且具有抗肿瘤作用。在完成治疗的9例患者中，3例出现部分缓解，4例病情稳定，2例病情进展。

　　试验中一名65岁男性，接受HF10 3.0×106pfu×4次。注射HF10后侵犯肠系膜上动脉丛的面积减小，登记7个月后行胰十二指肠切除术。切除标本显示癌细胞消失90%。

　　总而言之，HF10直接注射治疗不可切除的局部晚期胰腺癌，联合厄洛替尼和吉西他滨给药是安全的，并显示出抗肿瘤的有效性。

　　总结

　　虽然胰腺癌恶性程度高，预后较差，但是CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、CAR-NK以及溶瘤病毒的研究都为胰腺癌患者带来了更多的治疗选择，有了更多的希望。在医疗研究人员的不断努力下，“癌王”终有被击败的一天，让更多的胰腺癌患者获益。

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