EB病毒相关性胃癌 (EBVaGC) 被认为是 GC 的一种独特分子亚型，约占所有 GC 病例的 9%。临床上，发现EBVaGC患者的淋巴结转移频率明显低于未感染者，预后更好。RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰在调节各种癌症类型的肿瘤进展中具有不可或缺的作用。然而，其对EBVaGC的影响尚不清楚。

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　　近日，中山大学研究学者在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“FTO up-regulation induced by MYC suppresses tumour progression in Epstein?Barr virus-associated gastric cancer”的研究论文，研究揭示了FTO-FOS-IGF2BP1/2作为GC转移预测前瞻性生物标志物组合的意义，并从表观遗传学的角度阐明了EBVaGC转移减少的调控机制。

　　研究背景

　　胃癌(GC)是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第四大原因。考虑到GC的组织学异质性，癌症基因组图谱(TCGA)，根据分子分类将其分为四个亚型，其中一种不同的分子亚型，即Epstein-u2012Barr病毒相关性胃癌(EBVaGC)，因GC细胞中的EBV感染而命名，约占所有GC病例的9%。EBV，也称为人类疱疹病毒，在人群中广泛传播，超过90%的成年人建立终身潜伏感染。EBVaGC 属于潜伏期 I 和潜伏期 II，组成型表达潜伏基因产物，如 EBV 编码的小 RNA (EBER)、EBV 核抗原 1 (EBNA1) 和潜伏膜蛋白 2A (LMP2A)。此外，EBVaGC通常表现出PIK3CA突变、DNA高甲基化、JAK2、PD-L1和PD-L2基因扩增等分子特征，EBVaGC的临床病理特征为男性优势和近端胃易感性。更重要的是，与EBV阴性GC(EBVnGC)患者相比，感染者的淋巴结转移发生率往往降低，临床预后良好。因此，探索EBV感染后GC转移频率降低的潜在机制将为GC治疗提供新的治疗靶点，并可能有利于GC患者的预后预测。

　　研究进展

　　多项研究表明，EBVnGC的转移潜力明显强于EBVaGC。如上所述，FTO在体外和体内均明显抑制EBVaGC转移，但在EBVnGC细胞中表达较低。值得注意的是，在EBVnGC细胞中，我们发现FTO的异位表达抑制了细胞迁移、侵袭和伤口愈合率，而FTO耗竭后EMT标记基因的蛋白质水平进一步增加。此外，FOS敲低有望成功抑制EBVnGC细胞的迁移能力。总之，这些数据表明EBVnGC中存在FTO/FOS m6A调控轴，这可能为我们提供潜在的GC治疗和预后靶点。

　　研究结果

　　综上所述，本研究基于EBVaGC中异常m6A修饰的FTO的肿瘤抑制作用及其下游调控机制，发现FTO-FOS-IGF2BP1/2信号通路以m6A依赖性方式延缓恶性进展。此外，我们发现MYC在EBV感染的情况下诱导FTO表达，这是EBVaGC中较低的转移率的原因。此外，可以将 FTO-FOS-IGF2BP1/2 轴作为生物标志物扩展到所有 GC 患者，无论其 EBV 感染状态如何，并且检测该生物标志物组合的表达可以预测 GC 患者的预后。然而，我们的研究存在一些局限性。FTO-FOS-IGF2BP1/2-m6A的调控模式是解释EBVaGC转移下降的机制之一，FTO的其他潜在下游靶基因有待进一步验证。总的来说，FTO-FOS-IGF2BP1/2通路为GC患者提供了一种有前途的治疗策略，我们将在未来重点探索。

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