针对不同关键靶标发挥作用的靶向药物是精准治疗的核心，现已涌现出单克隆抗体、双特异性抗体、ADC等类型，其中ADC由于携带细胞毒药物，不仅具有靶向性，还在单抗基础上进一步提升了肿瘤精准杀伤作用。

                                                                                                                                                   图片来源于网络，侵删

　　除了药物类型，靶点的选择也与治疗效果息息相关。CD30的经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的肿瘤细胞表达，而正常细胞较少表达，因此CD30成为了这两类淋巴瘤的诊断性标志物，也是理想的治疗靶点。

　　BV结合了两者优势，由靶向CD30单抗和微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联而成的ADC，该结构为BV高度精准、杀伤的作用打下基础：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，可以释放MMAE到细胞质中与微管结合，使细胞阻滞在有丝分裂准备期/有丝分裂期，从而诱导凋亡。此外，从CD30+淋巴瘤细胞中释放出来的MMAE，能够对外周CD30-淋巴瘤细胞发挥旁观者效应。BV对CD30+细胞的毒性可达CD30-细胞的300倍。

　　揭秘BV抗淋巴瘤机制：BV+PD-1单抗如何协同增效?

　　既往在临床前研究中观察到，BV与PD-1单抗的联合应用进一步加速了小鼠的肿瘤消退，其肿瘤清除率高于单药治疗时，表明这两种药物具有明显的协同效应。这两种药物如何协同起效的?其中的作用机制如何呢?

　　一篇2023年发表于《Molecular Cancer Therapeutics》杂志的文献揭示了BV作为ADC引起免疫原性细胞死亡(ICD)和抗肿瘤免疫的机制，以及如何与PD-1协同起效5。对于CD30+淋巴瘤细胞，BV可通过选择性地递送微管抑制剂MMAE破坏其微管结构，引发内质网应激反应，诱导ICD，从而激活抗原呈递细胞(APC)和增强T细胞免疫，以实现优秀的抗肿瘤免疫反应。

　　BV释放的MMAE能激活下游c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化，通过引发内质网应激诱导ICD。

　　经BV处理后的CD30+淋巴瘤细胞系，ICD诱导相关的标志物(细胞表面钙网蛋白[CRT]的表达、ATP的分泌和高迁移率族蛋白B1[HMGB1]的细胞外释放)均明显增加。

　　BV激活抗原呈递细胞(APC)和增强T细胞免疫，还可驱动T细胞记忆并保护宿主免受肿瘤的再攻击：抗原呈递细胞(APC)吞噬吸收BV杀死的淋巴瘤细胞，导致促炎细胞因子的产生，有效地激活免疫细胞。BV诱导的ICD还能促进CD8+ T细胞和自然杀伤(NK)细胞的募集，提高肿瘤清除率，并产生肿瘤适应性特异性免疫反应，使宿主免于肿瘤的再攻击。

　　纳武利尤单抗单药治疗来阻断PD-1未能显著加速肿瘤体积缩小，但与BV联合治疗后显示出更优抗肿瘤效应，这与纳武利尤单抗的抗肿瘤效应依赖于肿瘤微环境中的CD8+ 效应T细胞数量有关。

　　BV联合纳武利尤单抗这一组合不仅具有充分的临床前理论依据，在临床研究中也展现出令人鼓舞的疗效。

　　BV与纳武利尤单抗、CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的三药联合方案也获得更好疗效，由此可见，BV与免疫检查点抑制剂的联合应用大有可为，值得更广泛的临床应用。

　　结语

　　BV的结构与作用机制，为其疗效奠定了基础，无论是单药还是联合免疫检查点抑制剂均为CD30+淋巴瘤*患者带来了新的曙光。期待更多临床试验进一步验证BV的疗效，惠及更多CD30+淋巴瘤*患者。

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