蛋白质是生命活动的执行者，细胞中的成千上万种蛋白质已被证明可作为数百种人类疾病的治疗靶点。然而，只有很少一部分蛋白质能够被成功靶向，大多数蛋白质被认为是“不可成药”靶点。 KRAS是许多类型癌症中常见的突变基因之一，它存在于10%的人类癌症中，其在胰腺癌、肺癌、结直肠癌等致命癌症中的突变率更高，也被称为细胞中的“死星”(星球大战中银河帝国的超级武器，拥有摧毁行星的能力)。

　　自1982年被发现以来，KRAS一直被认为是不可成药靶点。 2023年12月18日，巴塞罗那科学技术研究所 Ben Lehner 团队在 Nature 期刊发表了题为： The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition 的研究论文。 该研究全面解析了在KRAS中发现的变构位点，后者是在药物开发中备受追捧的潜在药物靶点。这一发现提供了蛋白质的第一个完整变构控制图谱，揭示了KRAS的弱点，有望大大加速更安全、更有效的癌症疗法的开发。

　　蛋白质之间的相互作用十分复杂，“锁钥模型”是描述这一现象的模型。简单来说，想要调控一种蛋白质，你需要一把钥匙(蛋白质、化合物或药物)来打开主锁(活性位点)。然而，蛋白质的结构并非一成不变，它可以受到位于其表面的“二级锁”(即变构位点)的影响。当一个分子与变构位点结合时，它会引起蛋白质形状的改变，从而改变蛋白质的活性或与其他分子结合的能力，例如通过改变其主锁(活性位点)的内部结构。

　　因此，变构位点通常是药物开发的，与靶向活性位点的药物相比，靶向变构位点的药物通常更安全、更有效，因为它们提供了更强的特异性，并减少了药物副作用的可能性。此外，靶向变构位点还可以更灵敏地改变蛋白质的活性，为微调其功能提供了可能。 然而，变构位点是非常难以捉摸的。以KRAS为例，经过40多年的研究，研究人员发表了数以万计的论文，解析了超过300种KRAS变体的结构，但直到最近才有两种靶向KRAS的药物被批准临床使用——sotorasib和adagrasib，均靶向KRAS G12C 。这两款药物的作用原理是附着在KRAS活性位点附近的一个“口袋”上，引起其蛋白构象变化，阻止它被激活。

　　在这项新研究中，研究团队通过一种被称为“深度突变扫描”(deep mutational scanning)的技术绘制了KRAS的变构位点图谱。该图谱涵盖超过26000种KRAS突变体，相邻的突变体每次只改变一到两个氨基酸。

　　紧接着，研究团队使用人工智能软件分析这些KRAS突变体的折叠构象变化，以及它们与其他6种靶蛋白的结合能力变化，包括那些对KRAS致癌至关重要的蛋白质。通过对数据进行整合分析，研究团队筛选出那些功能发生明显变化的KRAS突变体，由此确定已知和新的治疗靶点的变构位点。 不仅如此，研究团队还在双突变体中进行遗传相互作用测试，从而进行大规模的生物物理测量，所构建的KRAS突变体能量景观量化了氨基酸突变如何调节KRAS蛋白的结合特异性，由此预测可作为治疗靶点的抑制性变构位点。

　　KRAS突变体的构象变化 研究结果显示，KRAS拥有超过预期数量的强变构位点，这些变构位点的突变抑制了KRAS蛋白与其3个主要伴侣蛋白的结合，表明广泛抑制KRAS的活性是可能的。该研究还发现，KRAS的微小变化可以极大地改变它与伴侣蛋白的相互作用，使其更偏好结合其它蛋白。 这一发现具有重要的意义，因为它可能导致新的治疗策略来调控KRAS的异常活性，而不妨碍其在非癌组织中的正常功能。实际上，保留正常版本的KRAS意味着更少的药物副作用，以及更安全、更有效的治疗结果。

　　KRAS突变体与伴侣蛋白的结合能力变化 在绘制的KRAS变构位点图谱中，有一个子集特别有趣，因为它们位于KRAS蛋白表面上易于接近的四个不同的活性口袋中，代表了KRAS的十分有希望的潜在药物靶点。

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