脉络丛癌(CPC)是一种罕见的 CNS WHO 3 级恶性原发性脑肿瘤，起源于脉络丛上皮。CPC主要发生于儿童，在成人中极为罕见。一项纳入了1989 年至 2013 年间 452 例儿童和成人 CPC 的报告显示，中位总生存期为 2.7 年。具有 TP53 胚系突变的儿童 CPC 与李-佛美尼综合征相关，与较差的预后和 5 年生存率相关(TP53 免疫阳性为 0%，TP53 免疫阴性为 82%)。然而，关于成人CPC基因图谱和辅助靶向治疗疗效的数据仍然有限。本研究呈现了一名 53 岁 CPC 女性患者 5 年的病程，开颅手术实现近全切除(NTR)，被诊断为 CPC，随后进行全脑全脊髓放疗和基于NGS检测结果的新型靶向治疗。

　　病 例

　　一名 53 岁的右撇子女性因头痛和视力模糊 15 天到急诊室就诊。由于症状持续存在，接受了脑磁共振成像(MRI)，显示左侧脑室内强化肿块。预约了手术。但在出现症状 28 天后，出现严重的头痛、恶心、呕吐，在浴室里摔倒。重新到急诊室，计算机断层扫描(CT)显示左侧脑室内出血。重复MRI显示左侧脑室内强化肿块显著增大。ITK-SNAP 体积软件(版本 3.6.0-RC15)显示，肿块增强后强化区域在 51 天内增加了 7.74%。立即接受左侧顶枕开颅手术，经顶上小叶进入左侧脑室。在手术过程中，实现了显著肿块切除、凝血和三角区脉络丛广泛切除，MRI 显示近全切除(NTR)

　　显微镜检查显示，癌具有乳头状结构，纤维血管核心内衬有单个至区域多层、显著多形性上皮细胞。免疫组化染色显示波形蛋白、CAM 5.2 和 S-100 弥漫性强表达。Masson 三色染色显示乳突纤维血管核心。肿瘤还显示突触素弥漫性中度至弱表达和碳酸酐酶IX广泛的中度至强表达。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达很少见于散在肿瘤细胞，主要见于神经组织附着边缘。Ki-67标记指数为10%-15%，P53弱核表达。CD34仅血管表达。肿瘤对 CK7、CK20、pankeratin、TTF-1、CDX-2、ER、PR、PAX-8、GATA3 和嗜铬粒蛋白免疫阴性。这些发现符合脉络丛癌(CPC)，CNS WHO 3级的诊断。NGS检测显示PTEN(E43f*9)和PREX2(R297C)突变。意义未明的变异(VUS)包括 AKT3(剪接位点 1355-1G>A)、MED12(R303Q)、MLH1(T545A)、TP53(F338L)和 TSC2(K657Q)。

　　分期脊柱MRI显示C5-C6神经根强化，符合种植转移。脑脊液(CSF)细胞学检查显示背景淋巴细胞和组织细胞，恶性细胞阴性。

　　放疗方案包括全脑 18 Gy 分 10 次，全脊柱 18 Gy 分 10 次，以及肿瘤瘤床强化 18 Gy 分 10 次。总剂量为 42天内 54 Gy 分30次。

　　放疗后4个月，患者病情稳定，但报告动机减弱和短期记忆减少。神经心理学评估显示处理速度轻度受损，言语评估中度受损。然而，在学习、回忆口头信息和口头流利度方面的困难可能归因于英语是其第二语言。在注意力、工作记忆、视觉学习和回忆以及执行和视觉空间功能方面的检测结果正常。

　　放疗后 4 个月，针对 PTEN 突变，接受了依维莫司治疗，起始剂量为 5 mg，每日一次，1 周后增加到 10 mg，每日一次。由于骨髓抑制、疲劳和痤疮样病变，多次暂停治疗，然后在初始给药后 18、25 和 28 周恢复治疗，剂量为10 mg，每日一次。根据不良事件通用术语标准 5.0 版，经历的不良事件为 1 级。接受了 12 个月的治疗，随后每 3-6 个月进行一次脑部 MRI。放疗后 21 个月，病情稳定，无复发迹象，但出现弥漫性液体衰减反转恢复序列(flair)改变，可能是放疗所致。目前，患者情况良好，有轻度认知障碍，仍处于缓解。

　　讨 论

　　许多关于成人 CPC 的研究包括人口统计学、位置、症状和治疗反应。然而，关于成人 CPC NGS 基因图谱和靶向治疗反应的的数据仍然有限(表 1)。抑癌基因 PTEN 是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路的负调节因子。PI3K 是细胞生长、代谢和存活的主要调节因子。PI3K 介导的 PIP3 产生导致 AKT 和 mTOR 通路的激活。mTOR 的异常激活是肿瘤细胞增殖和转移的关键。PTEN 突变与多种癌症有关，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和卵巢癌。PTEN 突变与成人 CPC 之间的相关性尚未被描述，可能是因为成人 CPC 的罕见性以及在这些病例中缺乏 NGS 研究。

　　一项案例研究报告了一名 34 岁 CPC 女性患者携带 PTEN、VHL、MSH6、NOTCH1、RB1 和 TP53 突变。后来被诊断为具有胚系 MSH6 突变的 Lynch 综合征。另一项案例研究报告了儿童 CPC 携带 PI3KR1(位于 15q31.1 的 PI3K 亚基)突变，具有显著功能缺失。PI3KR1 参与 mTOR 通路，提示 PTEN 是常见的突变基因和有前途的治疗靶点。我们患者存在 PTEN(E43fs*9)和 PREX2(R297C)突变，TP53 免疫阴性，与 Lynch 综合征无关，提示潜在的成人 CPC 肿瘤异质性。此外，我们患者没有肿瘤个人或家族史，使得胚系突变或综合征不太可能为一种解释。

　　另一个显著的基因变异是 PREX2(R297C)突变，其与神经胶质瘤、肝细胞癌、黑色素瘤以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌有关。然而，之前没有研究报告 CPC 患者携带 PREX2 突变。PREX2 位于 PTEN 下游，调节 PREX2 表达。PTEN 缺失导致 PREX2 和 PI3K/AKT 信号通路显著上调，最终 mTOR 和下游活性增加。这进一步表明了 PTEN 突变在驱动成人 CPC 癌细胞增殖中的重要性。

　　目前，关于 CPC 在手术和放疗后是否应进行辅助治疗，尚无指南参考。异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷化疗，替莫唑胺辅助治疗和干细胞移植尚未证明可以预防复发。依维莫司是 mTOR 通路蛋白激酶抑制剂，已用于肾细胞癌和晚期乳腺癌。作为一种亲脂性化合物，其可以穿过血脑屏障。在脑肿瘤中，依维莫司已用于治疗结节性硬化症患者室管膜下巨细胞星形细胞瘤，其作为单药治疗或辅助治疗用于其他儿童脑肿瘤也显示出潜在益处。我们患者的 NGS 结果显示，存在意义未明的 TSC2 K657Q 变异。尽管对其与 CPC 或其他恶性肿瘤的相关性了解有限，但依维莫司在结节性硬化症患者中的潜在疗效提示，该变异可能会影响肿瘤对依维莫司的敏感性。

　　由于病例报告的局限性，很难就mTOR抑制剂对成年CPC患者的有效性得出明确的结论。先前有研究报道了儿童 CPC 进行 mTOR 通路靶向治疗，尽管已发表的相关研究有限。一项病例报告描述了一名患者接受靶向 mTOR、PDGFRB、FGF2 和 HDAC 通路的西罗莫司、沙利度胺、舒尼替尼和伏立诺他治疗，治疗 1 年后仍然情况良好。患者基因检测显示 EIF4E 过表达，用西罗莫司靶向 mTOR 时，被抑制。

　　据我们所知，这是关于成人CPC手术和放疗后依维莫司辅助治疗成功的病例报告。由于进行 NGS 的成人 CPC 患者数量有限，该病例可以帮助了解成人 CPC 的发病机制，此外，我们患者在诊断后 5.2 年病程稳定，提供了一种可行的辅助治疗的证据。依维莫司在 PTEN 突变的 CPC 患者中显示出希望。鉴于成人 CPC 的罕见性，以及病例报告的局限性，需要进行前瞻性临床试验，评估依维莫司作为辅助治疗的疗效。我们推荐CPC患者进行NGS检测，来扩展对mTOR通路异常的了解，并且NGS结果可能提供更多的治疗选择。

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