不同染色体和基因异常的发生和累积增加了多发性骨髓瘤(MM)患者不良结局的风险。1q21+是MM常见染色体异常，可能导致患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)缩短以及耐药的发生增加。本文将探讨新型单抗类药物在伴1q21+ MM患者中的应用及影响CD38单抗治疗伴1q21+ MM疗效的可能机制，并特邀中山大学孙逸仙纪念医院王秀菊教授和肖洁教授进行点评，具体内容如下。

　　1q21+在我国MM中发生率较高，患者不良生存结局亟待改善

　　1q21+是MM中常见的细胞遗传学异常之一，在新诊断(ND)MM中发生率约30%-40%，在复发难治(RR)MM中发生率约50%-80%。在中国人群中这一比例尤其高，我国多项研究显示1q+在中国NDMM患者中的发生率可超半数。苏州大学附属第一医院一项纳入248例NDMM患者的回顾性分析显示，1q21+在中国MM患者人群中的检出率高;纳入2013-2021年在复旦大学中山医院接受治疗的NDMM患者的回顾性研究2显示，在781例1q21状态可评估患者中，51.9%(405例)伴有1q21+。

　　1q21+是MM的独立不良预后因素，伴1q21+患者往往具有侵袭性临床特征，且生存结局明显较差。1q臂特别是1q21上含一系列重要基因，参与1q异常的相关候选基因，如CKS1B、MUC1、MCL1、ANP32E、BCL9、PSMD4、PDZK1和ADAR1等，已被证明在MM中表达上调，并与疾病生物学、骨髓瘤细胞生长、不良生存和耐药性有关，多个过表达基因的联合作用可能导致伴1q21+患者的预后不良。此外，1q21+常与其他高危细胞遗传学异常并存，将进一步加剧患者的不良预后。

　　在过去20年中，新疗法的不断涌现极大改善了MM患者生存结局，但伴1q21+患者的治疗仍存高度未满足需求。研究显示，接受蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂治疗的伴1q+与无1q+患者中位PFS分别为18.3个月和24.4个月(P=0.0001)，中位OS分别为36.5个月和46.7个月(P=0.0003)3。可见以蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂为基础的治疗未能克服1q+不良预后。

　　免疫治疗时代，新型单抗类药物有望为伴1q21+患者带来更多可能性。III期ICARIA-MM和IKEMA试验评估了新型CD38单抗Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松(Isa-Pd)/卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)方案的疗效，并在亚组分析中研究了伴1q21+患者的生存获益，为其在伴1q21+ MM中的应用增添了高质量证据。结果显示，Isa-Pd/Kd组中伴1q21+患者的PFS曲线与无1q21+患者曲线在1年内重叠，而Pd组中伴1q21+与无1q21+患者的PFS曲线明显分离，伴1q21+患者的PFS显著更短，表明含Isatuximab的方案有望克服1q21+部分不良预后。

　　在不同1q21+亚组(1q21+、孤立的1q21+、1q21获得、1q21扩增)中，IKEMA研究长期随访结果也显示，以Isatuximab为基础的方案具有更好的缓解和生存获益。此外，2023年EHA年会上公布的ICARIA-MM和IKEMA研究亚组分析新数据显示，合并1q21+的超高危(伴≥2个高危细胞遗传学异常)患者仍可从Isatuximab联合治疗中获益。

　　一项纳入81例RRMM患者的回顾性研究9探究了伴1q21+和/或GEP70高危患者接受CD38单抗达雷妥尤单抗(Dara)治疗后的预后，结果显示，伴1q21获得患者中位PFS(0.5年 vs 2.1年;p=0.00042)和OS(0.9年 vs 未达到;p=0.0021)较无1q21获得患者显著更短。

　　在2023年ASH年会新公布的一项纳入451例MM患者的真实世界回顾性研究10中也得出一致结果，单变量分析显示，接受Dara治疗的伴1q21+患者的PFS明显短于无1q21+患者(8.2个月 vs 18.4个月;p<0.001)。Dara在伴1q+ RRMM患者中的应用仍需要更高证据级别及稳定一致的疗效数据。

　　Elotuzumab(Elo)也是一种新型单抗，通过靶向SLAMF7发挥作用。但相关研究未能证明在标准治疗基础上联合Elo可为伴1q21+患者带来显著生存获益。在SWOG-1211研究中，来那度胺联合硼替佐米、地塞米松(RVd)组和Elo联合RVd组伴1q21+患者间缓解率无显著差异，中位PFS分别为41个月和32个月。

　　在探索改善伴1q21+ MM患者预后的过程中，研究者发现伴1q21+患者过表达补体抑制蛋白CD55和补体调节蛋白CD46，因此可能导致依赖CDC作用(补体依赖的细胞毒作用)发挥抗肿瘤效应的药物表现出较高的耐药性。

　　在Dara治疗过程中，CDC作用扮演了重要角色，其抗肿瘤效应高度依赖于CDC作用。CD55的低表达与CDC敏感性增加有关，而在治疗期间经历疾病进展的患者，1q21+累积增加，CD55表达显著升高，使补体水平快速下降，削弱CDC作用，导致Dara耐药性提升13。而新型CD38单抗Isatuximab更多依赖ADCC和ADCP作用，并在无需交联的情况下直接诱导MM细胞凋亡。因此，Isatuximab可能能够避免产生类似的耐药性。

　　此外，NK细胞功能障碍15、免疫抑制16、CD38下调17等其他与1q21+相关的机制也可能会影响CD38单抗的作用途径。随着未来相关研究的进一步深入，有望为CD38单抗耐药问题提供更多解决方案。

　　文章摘自网络，侵删

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