费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)预后较差1，长期(>5年)总生存(OS)率不足20%2，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)改善了Ph+ALL患者的预后，但长期管理仍面临三大挑战：1.微小残留病(MRD)监测在预测患者预后方面具有重要意义，但在成人ALL的实践中仍未形成统一的分层诊疗方案3;2.超过2/3的患者在第一/二代TKls+化疗中未能达到完全分子学反应(CMR)4，临床亟需可提高CMR的治疗方案;3.虽然所有TKls均被美国国立综合癌症网络(NCCN)ALL指南推荐一线治疗Ph+ALL5，但目前仅第三代TKI已获批[获美国食品药品管理局(FDA)批准]用于成人Ph+ALL患者的一线治疗[尚无TKI获国家药品监督管理局(NMPA)批准用于成人新诊断Ph+ALL患者的一线治疗]，亟需建立Ph+ALL一线治疗的策略共识。

                                                                                                                                                  图片来源于网络，侵删

　　在“淋立风行”系列会议中，我国血液学领域专家聚焦临床Ph+ALL管理中的困难与挑战，积极探索有效应对之道，为改善我国Ph+ALL管理现状出谋划策。

　　MRD指导下应用第三代TKI治疗Ph+ALL极具优势

　　TKIs是Ph+ALL治疗的基石，MRD检测可指导TKI用于诱导、巩固、维持治疗，对于改善患者预后具有重要的临床意义。CMR是第三代TKI治疗时代下完全血液学缓解和CMR相结合的复合MRD监测终点，成人Ph+ALL管理路径强调基于CMR指导治疗策略的制定6，在不同治疗阶段实现CMR对于改善Ph+ALL的管理均具有重要意义：

　　在诱导治疗阶段，以TKI联合强化疗药物为主要治疗方案的试验中，诱导治疗结束之后MRD情况与患者预后相关，治疗3个月达到CRMRD-(BCR::ABL1<0.01%)是患者拥有更长总生存(OS)期及无复发生存(RFS)期的独立影响因素;而对于接受TKI联合弱化疗方案的患者，诱导治疗后CMR(BCR::ABL1<0.1%)是患者拥有良好无病生存(DFS)的相关独立影响因素。

　　在巩固治疗阶段，CRMRD-(清除残留病细胞，BCR::ABL1<0.01%)是诱导缓解后进行再分层治疗的治疗目标。对于有合适供者的患者建议选择异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，合并其他不良预后因素者优先选择allo-HSCT7，non-IKZF1plus/MRD阳性(BCR::ABL1>0.001%)、IKZF1plus患者也可从allo-HSCT中获益8;对于BCR::ABL1融合基因转阴性者(尤其是3个月内转阴性者)，可以考虑auto-HSCT，移植后予TKI维持治疗;对于MRD阳性的Ph+ ALL患者可以采用双特异性抗体±TKI清除残留病细胞后行allo-HSCT7，应用第三代TKI 3个月内获得CMR的患者，移植后的转归更好。

　　在维持治疗阶段，《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2024年版)》指出：Ph+ALL患者的维持治疗，可采用TKI为基础的维持治疗[可以联合长春新碱、糖皮质激素，或长春碱类+糖皮质激素+巯嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX);或干扰素]，至CR后至少2年，其后可用TKI维持治疗。此外，相关研究进一步验证了第三代TKI维持治疗的获益。一项队列研究纳入了26例接受allo-HSCT的伴T315I突变的Ph+ALL患者，评估了接受第三代TKI或非第三代TKI作为预防型(allo-HSCT后BCR::ABL测量前启动第三代TKI治疗)(n=7)、抢先型(allo-HSCT后进行BCR::ABL测量后启动第三代TKI治疗)(n=7)、和非第三代TKI维持治疗的疗效和安全性，结果显示：接受第三代TKI预防型、抢先型和非第三代TKI维持治疗组的5年RFS率分别为81.5%、0%和14.3%(p=0.003)，91.7%、0%和28.6% (p<0.001)10。一项回顾性研究评估了allo-HSCT后接受TKI预防治疗(TKI预防组)(n=97)和allo-HSCT后MRD阳性时启动TKI治疗(MRD触发组)(n=26)对Ph+ALL患者生存的影响，并评估了移植后TKI维持治疗的持续时间，结果显示：TKI预防组和MRD触发组，从移植至启动TKI的中位时间分别为2.3个月和3.2个月，对于allo-HSCT前和allo-HSCT后3个月内达到CMR的Ph+ALL患者(n=42)，与MRD触发组相比，TKI预防组患者中位无进展生存(PFS)期显著更长(144个月 vs 96个月，P=0.041)，且与TKI维持治疗<24个月相比，TKI维持治疗≥24个月的患者复发风险显著降低[风险比(HR)0.12，P<0.05]11。由此可以看出，allo-HSCT后预防性应用第三代TKI预防治疗的Ph+ALL患者生存获益更优10，且TKI的维持治疗时间应至少为2年。

　　新一代TKI不断助力Ph+ALL全程治疗的探索

　　第三代TKI相较于第一/二代TKI，无论移植[allo-HSCT或auto-HSCT]或不移植，均可显著改善深度缓解(CMR率：79% vs 34%， P=0.034)及生存(3年OS率：79% vs 50%，P=0.050)。其中，我国获批上市的第三代TKI奥雷巴替尼，已获得中国临床肿瘤学会(CSCO)《恶性血液病诊疗指南2024》推荐用于新诊断Ph+ALL患者的一线治疗(I级推荐)。目前奥雷巴替尼在新诊断的Ph+ALL患者、以及在复发/难治Ph+ALL患者中的疗效和安全性，已分别得到多家大型医疗中心验证。

　　奥雷巴替尼在Ph+ALL病例中的探索应用

　　01奥雷巴替尼在移植Ph+ALL患者全程管理的探索应用

　　HSCT目前仍是成人ALL患者获得长期无病生存的重要的治疗方式，近年来TKI已极大改善了Ph+ALL患者的预后，尤其是TKI治疗后实现CMR可为患者行Auto-HSCT提供了机会及良好预后的基础，移植前应用TKI可加强缓解深度，移植后维持治疗改善了患者的生存情况。然而，第一/二代TKI联合强化疗的CMR率仅50%~60%，仍有许多患者进展为复发难治，而第三代TKI对更广谱的激酶区突变有抑制活性的作用，可将CMR率提高至84%。

　　奥雷巴替尼是由我国研究者原创研发的、目前我国的第三代TKI，前期多项临床试验证明了奥雷巴替尼对白血病细胞的高度选择性及高效抑制性，与Ponatinib相比，奥雷巴替尼在临床前研究中也表现出相当甚至更强的抗肿瘤增殖活性。在奥雷巴替尼应用于移植患者的6个案例中，联合VP/免疫靶向方案实现了高CMR缓解，并可维持持续缓解。

　　02奥雷巴替尼在不移植Ph+ALL患者全程管理的探索应用

　　此前一项纳入了52项研究的Meta分析显示，无论移植或不移植，第三代TKl联合化疗较早期第一/二代TKls联合化疗治疗Ph+ALL，在缓解及生存上更有效。鉴于第三代TKI在Ph+ALL取得的优异表现，近年来有越来越多的学者探索了TKI联合化疗与Auto-HSCT相比的疗效和安全性。一项纳入了39项回顾性和前瞻性单臂队列研究涉及5054例Ph+ALL患者的Meta分析，旨在对比成人Ph+ALL患者allo-HSCT和TKI联合化疗的疗效，结果显示：在开始诱导后3个月内实现CMR的患者中，TKI联合化疗组可实现与allo-HSCT组估计的5年OS率(64% vs 58%，p=0.289)和5年DFS率(58% vs 51%，p=0.245)相当，其中，第三代TKI较第一代、第二代TKI的CMR率更高(第三代TKI：82%;第一代TKI：53%，p=0.000;第二代TKI：54%，p=0.000)，生存率也更高。此外，在奥雷巴替尼联合VP或免疫靶向药物应用于不移植患者的6个案例分享中，患者均实现了高CMR缓解。

　　综上所述，CMR是第三代TKI治疗时代下的MRD监测终点，在诱导、巩固、移植前、维持治疗过程中实现CMR，对于改善Ph+ALL全程管理具有重要意义。第三代TKI相较于第一/二代TKI，可进一步提高CMR并显著提升预后，且allo-HSCT后应用第三代TKI预防治疗的Ph+ALL患者生存获益更优，可作为成人Ph+ALL的有效方案，其中奥雷巴替尼在新诊断Ph+ALL患者中可实现高CMR率，在复发难治的Ph+ALL患者中亦可实现≥MRD阴性的获益，相信未来待更多适应证获批后，可让我国Ph+ALL患者实现更大获益。

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