异基因造血干细胞移植为多种血液系统疾病提供了治愈的希望，但移植物抗宿主病(GVHD)仍然是目前非复发死亡的主要原因。超过35%～60%的急性GVHD(aGVHD)患者和40%～60%的慢性GVHD(cGVHD)患者对一线糖皮质激素治疗耐药，亟需更有效的治疗。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　以芦可替尼为代表的JAK抑制剂，用于治疗激素难治性(SR)aGVHD和cGVHD的疗效和安全性，已在REACH系列研究中得到验证。继去年在国内获批SR-aGVHD适应症，近日，芦可替尼获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上cGVHD患者。

　　严谨的研究设计奠定芦可替尼治疗SR-GVHD

　　SR-GVHD新药研发应以为患者提供更优的治疗选择作为高目标。单臂研究仅适用于特殊情况下新药的加速审批，缺乏平行对照，无法控制混杂因素，治疗效果较难解释，随机对照临床试验(RCT)是目前证明药物疗效的“金标准、高级别证据”，可大程度提高统计学检验的有效性。此外，引入交叉入组设计可为难治性患者提供接受研究药物治疗的机会。

　　在开展芦可替尼的REACH3研究之前，研究者对SR-GVHD的治疗方案进行过RCT评估，例如在SR-cGVHD患者中进行的标准治疗联合体外光化学疗法(ECP)vs. 标准治疗研究，但都未取得成功，部分治疗SR-cGVHD的靶向新药仅有单臂研究，且主要终点设置为替代性的总体缓解。

　　REACH3研究自2017年启动，多年随访，数据详实，这是一项多中心、随机、开放标签、III期临床研究，比较了芦可替尼与可用疗法(BAT)治疗异基因干细胞移植后中、重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者(≥12岁，共329例)的疗效。主要终点为第24周的总缓解率(根据2014年美国国立卫生研究院[NIH]共识标准)，关键次要终点包括无失败生存期和基于改良Lee症状评分(mLSS)的症状缓解率，结果表明：

　　第24周时，相比于BAT组，芦可替尼组的总缓解率(49.7% vs. 25.6%;P<0.001)更高。不仅如此，芦可替尼组的更高，缓解持续时间也更长(未达到 vs. 6.24个月)。由BAT组交叉治疗至芦可替尼组的患者可获得较高的缓解率，总缓解率为47.8%，交叉治疗期间的总缓解率高。在不同受累器官(下消化道、食道、口腔、皮肤、上消化道、关节和筋膜、眼、肝脏和肺)的疗效方面，芦可替尼组的单个器官的缓解率均高于BAT组。

　　3年随访结果显示，芦可替尼组的中位无失败生存期相较于BAT组更长(38.4个月 vs. 5.7个月)，12个月的无失败生存率分别为64.0%和28.8%。两组的非复发死亡率相似，恶性肿瘤复发率相似且较低。

　　在REACH3研究中，芦可替尼展现出优于BAT的疗效，包括提高总缓解率、改善疾病症状和延长无失败生存期。基于研究的积极结果，2024年欧洲血液骨髓移植学会(EBMT)共识强烈推荐芦可替尼作为SR-cGVHD患者的主要治疗。

　　专家点评

　　刘启发教授：cGVHD影响患者生存率和生活质量，是临床医生和移植患者面临的严峻挑战之一。REACH3是一项引入交叉设计的RCT研究，将芦可替尼与BAT进行了比较，其样本量较大，根据NIH共识标准严格定义受试者(不匹配供者达45.5%)，设置主要研究终点为特定时间点的总缓解率，结果更为严谨。cGVHD是造成移植后非复发死亡的主要原因(37.8%)，患者长期无病生存是治疗的目标之一，芦可替尼组的中位无失败生存期约为BAT组的7倍。

　　REACH系列临床研究是芦可替尼在国内获批SR-aGVHD、SR-cGVHD治疗的有利支撑，也是2024年欧洲血液骨髓移植学会(EBMT)共识推荐其用于成人SR-aGVHD和SR-cGVHD患者治疗的依据。研究的积极结果证实，芦可替尼可以使更多SR-GVHD患者获得缓解，而且疗效持续，可带来更佳的生活质量，延长患者的无失败生存期。

　　从II期到III期快速推进，从SR-aGVHD到SR-cGVHD适应症扩展，芦可替尼层层递进，REACH1和REACH2研究推动SR-aGVHD适应症获批，REACH3研究为SR-cGVHD治疗带来突破，REACH4和REACH5研究更为儿童患者带来希望。

　　此次SR-cGVHD适应症的获批，巩固了芦可替尼在GVHD中的全程抗排地位。今年年初，芦可替尼的SR-aGVHD适应症已经纳入国家医保目录，有望减轻移植患者的负担，也期待SR-cGVHD适应症尽快获得医保覆盖，填补SR-cGVHD疾病的医保药物空白，为更多患者带来新生的希望!

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