随着医学的发展，肿瘤治疗已从单一的手术、放疗、化疗发展到包括靶向治疗、免疫治疗在内的综合治疗模式。而在肿瘤治疗的过程中，机体的营养状态、规范化营养管理逐渐被临床关注，并成为重要的治疗方法。肿瘤特异型营养制剂，由于配方满足肿瘤代谢特点，同时富含免疫营养素n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFA)，研究证实可改善患者营养和免疫状态，在免疫时代来临后，愈发受到临床的关注。那么富含免疫营养素的肿瘤特异型营养治疗对于肿瘤治疗来说，是否仅仅是营养支持?亦或调节机体代谢和免疫状态，可以进一步提高其他治疗方法的疗效?欧洲临床营养与代谢协会(ESPEN)官方期刊Clinical Nutrition ESPEN公布了新研究成果，深入揭示了富含免疫营养素的肿瘤特异型营养制剂(肠内营养乳剂TPF-T)对免疫治疗的增敏作用，将营养支持治疗在肿瘤治疗中的地位提高到新的高度。本文通过解读新的研究结果，阐述肿瘤特异型营养治疗在肿瘤治疗中的重要协同作用!

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　营养治疗助力免疫治疗!

　　新研究：n-3多不饱和脂肪酸免疫营养可显著增强PD-1抑制剂抗食管癌的效果

　　本研究团队的一项研究结果于2024年6月在《Clinical nutrition ESPEN》发表，结果发现富含n-3 PUFA肠内营养(EN)显著增强了PD-1抑制剂对于食管癌的治疗效果。

　　研究以食管癌细胞皮下移植的小鼠为动物模型，共36只随机分为4组，分别接受标准饲料+安慰剂;标准饲料+PD-1单抗;富含n-3 PUFA营养制剂(即肠内营养乳剂TPF-T，脂肪供能比50%，含EPA≥76 mg/100 ml和DHA≥56 mg/100 ml)+PD-1单抗;普通营养制剂+PD-1单抗。结果显示：无论是否补充营养，抗PD-1治疗都比对照组显著抑制了食管癌移植瘤的生长。给予富含n-3 PUFA营养制剂较常规营养制剂可显著增强PD-1单抗对食管癌移植瘤的抑制作用，包括治疗16天后的肿瘤体积(P<0.01)以及肿瘤重量(P<0.05)。n-3 PUFA显著增强PD-1单抗治疗中肿瘤细胞PD-L1和CD3的表达，增强PD-1单抗对于趋化因子CXCL12(诱导淋巴细胞浸润的强效趋化因子)的抑制作用，所以，富含n-3 PUFA的肠内营养可以增强免疫治疗的疗效1。而本团队也设计了一项临床试验(NCT06342167)旨在证实其在临床实践中的获益。该试验计划入组PD-L1表达阳性、不能耐受同步放化疗的局部晚期食管鳞癌患者，在富含n-3 PUFA营养制剂支持下给予PD-1单抗联合放疗，期望提升无进展生存(PFS)率和总生存期(OS)等指标，期待研究结果早日公布，为食管癌综合治疗提供更为夯实的证据。

　　改善营养状态对于肿瘤患者很重要!

　　肿瘤治疗方法不断进展，存在哪些尚未满足的需求?营养管理的重要性需进一步重视

　　肿瘤治疗不断进展，患者生存和预后均得到极大改善，但多种肿瘤治疗的不良反应成为临床应用的障碍所在。肿瘤治疗可能导致患者营养状况不佳、食欲减退、体重丢失等营养相关的不良反应。化疗药物直接影响机体的新陈代谢，各种不良反应严重削弱患者食欲，进食量减少，进一步加重机体营养不良，降低治疗耐受性，影响抗肿瘤治疗效果。放疗的不良反应也可引起或加重营养不良。研究显示，头颈部和食管放疗导致黏膜炎使约80%的患者出现进食量和体重下降，高达80%的盆腔放疗患者出现胃肠道反应，胸部肿瘤放疗后，放射性食管炎常导致患者摄入量不足。靶向治疗的胃肠道不良反应也会导致患者营养不良。因此在肿瘤治疗过程中，全面关注和管理患者的营养状况，对于提高治疗效果和改善预后至关重要。

　　ESPEN4、中国临床肿瘤学会(CSCO)2和中华医学会肠外肠内营养学分会(CSPEN)等学会指南均强调了营养治疗在肿瘤患者综合治疗中的重要性。

　　除了补充营养，肿瘤特异型肠内营养还可以直接助力抗肿瘤治疗!

　　富含免疫营养素n-3 PUFA，抗炎、改善炎症状态和食欲

　　n-3 PUFA的抗炎作用已被多项研究证实，其机理包括在多种酶催化产生的血栓素、前列腺素以及白三烯，竞争性抑制n-6 PUFA代谢，参与炎症反应调控;产生特异性促炎症消退介质，下调炎症反应，维持正常炎症应有的组织修复、清除病原体等生理作用;激活受体抑制核因子κB，避免产生过多的促炎细胞因子，减轻炎症造成的全身组织器官损伤，改善预后等等。多项研究和meta分析显示，n-3 PUFA可以改善肿瘤患者营养状况，包括改善食欲、增加白蛋白水平、体重、体重指数6-7;改善胃肠道肿瘤患者的炎症水平、免疫状态，缩短住院时间、提高患者生活质量;干扰炎性细胞因子的合成，可能治疗厌食。

　　优化脂肪配比，符合肿瘤患者代谢特点

　　Warburg效应是肿瘤患者的特异性表现，即肿瘤细胞即便在氧供充足环境中也更倾向于通过糖酵解方式来获取能量，导致葡萄糖被肿瘤组织高度摄取，低效利用，并形成适宜肿瘤发展的微环境。多项研究表明，提高脂肪供能比可抑制肿瘤糖酵解、高脂饮食可抑制肿瘤转移、脂质代谢在肿瘤微环境中可促进抗肿瘤免疫反应。国内外多项指南均建议提高肿瘤患者的脂肪供能比。例如《2022肿瘤营养治疗的基本原则》中指出，荷瘤患者尤其是进展期肿瘤患者，建议提高脂肪、降低碳水化合物供能比，二者供能比例可以达到1：1，甚至脂肪供能更多。《肿瘤放射治疗患者营养治疗指南(2022年)》建议对于恶性肿瘤放疗前患者，适当减少碳水化合物在总能量中的供能比，提高蛋白质和脂肪的供能比。而《中国成人患者肠外肠内营养临床应用指南(2023版)》5强调，肿瘤特异型肠内营养配方提高了脂肪供能比(50%)，富含 n?3 PUFA，可改善食欲，维持体重和(或)肌肉量，且具有抗炎作用，故可能防治肿瘤的恶病质。

　　改善抗肿瘤治疗不良反应、提高抗肿瘤治疗患者预后

　　国内多项研究已经证实，肿瘤特异型肠内营养可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强治疗效果，还能减轻治疗过程中的不良反应，改善患者的预后并促进快速康复。

　　· 一项观察性研究结果表明，与安慰剂相比，肿瘤特异型肠内营养可减轻食管癌化疗引起的毒副反应，3级血液学毒性的发生率明显下降，改善患者的营养状态及免疫功能。

　　· 另外一项研究证实晚期食管癌患者一线化疗同时给予肿瘤特异型肠内营养可改善营养状态，降低化疗毒性和不良反应，Logistic回归多因素分析显示，营养治疗是食管癌患者化疗后发生3级以上血液学毒性的独立影响因素。

　　· 一项前瞻性随机对照研究显示全腔镜食管癌根治术后的患者早期给予肿瘤特异型肠内营养可提高患者生存质量评分、缩短术后排气时间、拔管时间和住院时间，改善预后、促进快速康复。

　　· 一项研究结果显示食管癌患者术后予以肿瘤特异型肠内营养可有效改善其预后质量，缩短愈合进程、提升机体免疫功能、改善营养状态。

　　总 结

　　随着肿瘤免疫逃逸机制、免疫系统杀伤肿瘤的机制深入探索，富含n-3 PUFA的肿瘤特异型营养制剂于肿瘤综合治疗，已经不仅仅是补充营养素、提高患者营养和免疫状态，更重要的是可显著增敏免疫治疗的抗肿瘤疗效，进一步改善患者预后，临床应用的前景广阔，我们对进一步的临床研究结果充满期待。

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