原发不明肿瘤(CUP)即无法确认原发病灶的恶性肿瘤，过去，患者仅能依靠临床经验性化疗来治疗，缺乏个性化的治疗方法，其疗效及预后皆不尽人意，是肿瘤诊疗领域的一个难题，亟需更优的解决方案。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　2024年7月26日，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和罗志国教授牵头开展的，全球针对CUP的前瞻性随机对照III期Fudan CUP-001研究的突破性结果，发表于国际肿瘤学领域顶刊The Lancet Oncology(IF=41.6)。该研究结果的重磅发布，是CUP的分子诊断和部位特异性治疗重要的“里程碑”，为CUP患者带来了新的希望。

　　Fudan CUP-001研究是全球针对CUP的前瞻性随机对照III期临床研究，能否请您谈谈，该研究的背景如何，期望能够解决哪些临床问题?

　　罗志国教授：既往国内外研究在CUP领域的探索未见显著进展，其治疗方案多为经验性化疗，且疗效不佳，临床亟需新的技术和方法来指导其诊疗。

　　基于中国可帮基因研发的肿瘤组织起源基因检测(90基因检测)，我们得以预判CUP患者可能来源的原发灶。在这一背景下，我们团队设计了随机对照的III期Fudan CUP-001研究，即在患者诊断为CUP后，随机分配至“部位特异性治疗组”或“经验性化疗组”，旨在探讨“在90基因检测的指导下，部位特异性治疗的疗效是否优于既往的经验性化疗”这一问题。在部位特异性治疗组中，患者的肿瘤组织标本进行90基因检测，分析肿瘤组织的起源，进行肿瘤组织起源部位特异性治疗。例如，90基因检测后分析的起源是肺癌，则可用肺癌一线治疗的方案进行治疗，同时也进行基因突变检测，若为EGFR突变，则使用EGFR靶向治疗药物;如果无基因突变，则采用化疗或化疗联合抗血管药物一线治疗。在经验性化疗组中，患者接受铂类联合紫杉类或铂类联合吉西他滨的经验性化疗方案治疗。

　　历时7年，Fudan CUP-001研究取得了瞩目的成果，The Lancet Oncology 同期发表的述评称该研究为“CUP的分子诊断和部位特异性治疗领域的一个重要的里程碑”。能否请您分享，该研究在设计方面有哪些考量及特点?该研究取得了哪些突破性成果?

　　罗志国教授：Fudan CUP-001研究于2017年9月启动，研究拟纳入的CUP患者进行随机对照试验。患者在入组前需经过多原发和不明原发肿瘤的多学科团队讨论，确诊为CUP后再进行筛查，符合条件则被纳入到Fudan CUP-001试验中。部位特异性治疗组患者根据90基因检测结果进行部位特异性治疗，经验性化疗组采用紫杉醇(第1天静脉注射175mg/m2)联合铂类药物(顺铂第1天静脉注射75mg/m2或卡铂AUC=5)，或吉西他滨(第1天和第8天静脉注射1000mg/m2)联合铂类药物(同上)的经验性化疗方案。主要研究终点是无进展生存期(PFS)，次要研究终点包括总生存期(OS)以及安全性。

　　2017年9月18日至2021年3月18日，Fudan CUP-001研究共入组了182例CUP患者。最终的疗效分析显示，在意向治疗(ITT)人群中，部位特异性治疗组患者的中位PFS显著优于经验性化疗组(9.6个月[95%CI 8.4-11.9] vs 6.6个月[95%CI 5.5-7.9])。在总生存方面，ITT人群的部位特异性治疗组的中位OS显著优于经验性化疗组(28.2个月[95%CI 23.3-46.5] vs 19.0个月[95%CI 17.1-26.4])，疾病死亡风险降低25%。值得一提的是，部位特异性治疗组的中位OS超出经验性化疗组近10个月，尽管P值未达统计学差异，但是仍然展现了生存获益的趋势。

　　基于Fudan CUP-001研究可喜的研究结果，我们团队在2023年ESMO大会上进行了口头报告。今年，Fudan CUP-001研究的结果正式在The Lancet Oncology 上发表，国外专家同行们将该研究称为“里程碑”，Fudan CUP-001研究未来有望改写CUP一线诊疗的策略，肿瘤组织起源基因检测或将成为CUP患者治疗前重要的诊断方法，为临床治疗起到非常大的助力作用。

　　从经验到精准，Fudan CUP-001研究的重磅公布，具有重要临床价值，备受关注与讨论。能否请您谈谈，在研究期间遇到了哪些困难和挑战?该研究对CUP的诊疗有何意义?

　　罗志国教授：谈及困难及挑战，在临床工作中，尽管医生们都知晓获取CUP患者足量的组织标本，具有非常重要的临床价值，但是在实际工作中，许多患者只进行了细针穿刺，而无完整的组织标本，这对明确肿瘤组织起源及后续的治疗造成了一定困难。在中国抗癌协会制定的《多原发和不明原发肿瘤诊治指南》中特别提到，要尽可能获取患者的肿瘤组织标本，在进行病理免疫组化诊断的同时，建议进行90基因检测来预测肿瘤起源组织;如果有条件，指南也建议患者进行二代NGS测序，以获取更多基因突变相关的信息，为临床治疗提供更多的循证医学依据。

　　过去，临床对CUP瘤种的重视度不足，国内外都缺乏深耕CUP领域研究的专家。复旦大学附属肿瘤医院在2017年成立专攻CUP临床研究的小组，后又建立了多原发和不明原发肿瘤诊治中心，再又牵头成立中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会，极大地促进了CUP的临床研究发展。Fudan CUP-001研究结果在The Lancet Oncology 的正式发表，在CUP领域掀起了一阵波澜，让更多的专家同道们关注CUP的基础研究、转化研究以及临床研究等。目前，Fudan CUP-001研究在PFS上已经获得了非常大的提升，随着医学的发展，进一步完善、细化CUP的精准诊疗，希望能够带来更优的治疗效果，更多的生存获益优势。

　　基于Fudan CUP-001研究的结果，系列研究项目正在开展中，能否请您谈谈，您和团队有哪些研究计划或方向?有望为CUP患者临床实践带来怎样的影响?

　　罗志国教授：复旦大学附属肿瘤医院多原发和不明原发诊治中心设计并开展了多项Fudan CUP系列研究。Fudan CUP-001研究探索了CUP患者经90基因检测指导下的部位特异性治疗与经验性化疗的随机对照临床试验。考虑到临床治疗中，任何肿瘤在一线治疗后都可能会发生耐药，患者随之出现疾病进展，基于此，团队设计了Fudan CUP-002研究。研究旨在探讨一线治疗失败后的CUP患者，接受免疫治疗联合抗血管靶向治疗，再联合化疗的疗效，为单臂临床研究。该临床研究也已经入组结束，共纳入了46例符合条件的患者，研究正处于汇总数据结果的阶段。从目前的临床数据分析，Fudan CUP-002研究二线治疗可能会比既往的二线治疗的疗效更优。

　　Fudan CUP-003研究是一个中国真实世界、全国多中心的非干预性临床研究。众所周知，目前中国CUP患者尚未有具体的流行病学数据，因此团队启动了Fudan CUP-003研究，以统计分析中国CUP患者的整体流行病学情况，该研究正在如火如荼地开展中。

　　最近，Fudan CUP-004临床研究也已经准备启动。既往研究发现，在免疫组化的检测中，部分CUP患者出现了HER2阳性或HER2低表达。针对这部分患者，团队设计了ADC药物联合免疫治疗的治疗方案，探讨新的治疗策略能否为HER2阳性的CUP患者带来新的希望。

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