自20多年前，学术界发现Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)通路以来，越来越多的基础研究揭示了其在应对压力和损伤方面的各种作用。ROCK的活性失调与多种疾病有关，包括心血管疾病、神经系统疾病、免疫介导疾病和纤维化疾病等。人体中有两个ROCK亚型，ROCK1和ROCK2，两者在激酶结构域内有90%以上的同源性，但在功能方面有所不同，只有ROCK2亚型被证实在强效控制炎症细胞和调节性T细胞(Treg)亚群之间的平衡方面发挥着不可或缺的作用，同时ROCK2能促进促炎和促纤维化基因表达，是参与纤维化过程的核心蛋白。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　ROCK2靶点与纤维化的关系

　　近年来，ROCK2在纤维化疾病中的作用受到广泛关注。在纤维化过程中，激素、生长因子和机械力等上游信号激活ROCK2，参与细胞增殖、细胞迁移等不同的细胞活动，促进促炎和促纤维化基因表达，促进成纤维细胞的活化并向肌成纤维细胞分化，并抑制肌成纤维细胞凋亡。

　　慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 是一种免疫介导疾病，其特征性的病理性改变是纤维化5。cGVHD的发生过程可以分为三个阶段：组织损伤引起的早期炎症(第一阶段)，慢性炎症引起的胸腺损伤及B细胞和T细胞免疫失调(第二阶段)，最终导致组织纤维化(第三阶段)。

　　在cGVHD中，ROCK2通过多种机制促进纤维化，包括：

　　1)细胞外介质，如LPA，凝血酶和TGF-β，以及机械转导力，激活ROCK信号通路及下游底物，这导致G-肌动蛋白聚合为F-肌动蛋白并导致纤维收缩。ROCK诱导的肌动蛋白聚合释放转录因子MRTF，启动多种促纤维化基因(包括胶原蛋白，α-SMA，CTGF和TGF-β)的转录，从而导致细胞结构的改变和组织硬度的增加。

　　2)ROCK2通过STAT3磷酸化促进促炎细胞因子IL-17和IL-21的分泌，从而导致B细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化失衡，导致自身抗体的过度产生和促纤维化因子的分泌。促炎环境下调免疫抑制性Treg细胞的数量和功能，维持慢性炎症。此外，ROCK2促进MRTF介导的转录并增加平滑肌肌动蛋白和CTGF的表达，刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞并增加胶原蛋白的产生，从而促进靶器官纤维化的发展。

　　贝舒地尔：ROCK2抑制剂，双重作用逆转纤维化

　　贝舒地尔是一种ROCK2抑制剂，通过多种机制作用于纤维化过程，包括直接和间接作用6。一方面，ROCK2抑制剂通过强效作用于cGVHD炎症阶段，减少纤维化的进一步形成;另一方面，ROCK2抑制剂直接作用于成纤维细胞中的ROCK2靶点，阻断成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡，同时减少胶原蛋白的沉积，发挥直接地抗纤维化作用。

　　临床前研究显示，贝舒地尔在多种纤维化模型中均表现出下调甚至逆转纤维化的潜力，包括肝纤维化模型、肺肌成纤维细胞模型、伴有闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的cGVHD模型9和心脏纤维化模型等。在肝纤维化研究中，研究人员发现，药物诱导肝纤维化小鼠模型使用贝舒地尔2周可有效下调甚至逆转肝纤维，具体表现为胶原沉积和肌成纤维细胞数量减少和肝脏组织中IgG沉积减少，这一现象与贝舒地尔独特的双重作用机制有关。在肺肌成纤维细胞模型中，ROCK抑制剂能阻止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡。在伴有BOS的cGVHD模型中，研究人员发现贝舒地尔治疗可使肺功能恢复，且接受治疗的小鼠肺部抗体和胶原沉积显著减少至与正常对照组水平相当。在心脏纤维化模型中，研究人员证实贝舒地尔通过抑制转化生长因子-β1诱导的心脏成纤维细胞活化从而改善心肌纤维化。

　　芦可替尼：JAK1/2抑制剂，减少炎症

　　JAK1/2抑制剂同样被用于cGVHD的二线治疗中，但机制却与贝舒地尔完全不同。JAK-STAT通路是多种细胞因子和生长因子信号传导的关键通路，参与了炎症反应和免疫调节。芦可替尼是一种JAK1/2抑制剂，通过抑制JAK1/2信号转导，减少供者效应T细胞增殖、抑制针对同种异型抗原的促炎性细胞因子生成、介导抗原呈递细胞功能损伤，发挥治疗cGVHD作用。在硬皮病样动物模型中发现，芦可替尼通过抑制免疫细胞中干扰素γ和单核细胞趋化蛋白1等炎症细胞因子生成，减少巨噬细胞迁移，进而改善皮肤纤维化程度。可见，在cGVHD治疗中芦可替尼是通过影响细胞因子表达和免疫细胞功能实现免疫调节和减少炎症的作用，对于纤维化的调控是通过免疫调节间接实现的。

　　研究发现，尽管部分BOS者在使用芦可替尼后，肺功能有所改善，但仍有相当一部分患者对芦可替尼治疗无应答，研究人员认为识别潜在的对芦可替尼应答患者比起全面应用芦可替尼更为重要。而出现这一现象的原因很可能与其作用机制有关，因为芦可替尼具有减少炎症的作用，早期“炎症”期可能比晚期“纤维化”期更容易对芦可替尼产生反应，因此FEV1快速下降患者人群中未观察到芦可替尼逆转BOS自然病程的能力。

　　小结

　　通过以上靶点和作用机制的分析，可以看出贝舒地尔作为选择性ROCK2抑制剂具备强效抗炎、逆转纤维化的双重作用机制，作为免疫调节剂可以促进免疫稳态的恢复，同时发挥直接和间接的抗纤维化的独特优势。它不仅能通过强效调控炎症反应间接影响纤维化进展，还能直接作用于纤维化过程，下调甚至逆转纤维化，提供了更全面的治疗方案。

　　JAK1/2抑制剂主要在早期减少炎症方面发挥作用，因其仅能通过对炎症阶段的调控产生间接的抗纤维化的作用，因此在纤维化阶段效果有限。

　　ROCK2抑制剂的应用改变了cGVHD的治疗理念，从单纯的抗炎升级到抗炎+逆转纤维化，为患者带来了新的希望。未来期待更多的研究进一步验证ROCK2抑制剂的临床效果，为纤维化疾病的治疗提供更多的选择。

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