乳腺癌是全球女性中仅次于肺癌最常见的癌症类型，其中激素受体阳性(HR+)患者占较大比例，约60-70%。其特点是初始对激素治疗敏感，但随着疾病进展，许多患者最终会发展为对内分泌治疗耐药。携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异(mBRCA+)的患者与显著增加的乳腺癌风险相关。在中国，约5-9%的患者携带胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)变异，其中三阴性乳腺癌中BRCA变异常见，但由于HR+患者基数大，超过一半的BRCA突变(BRCAm)患者为HR+。PALB2基因变异在乳腺癌患者中的流行率相对较低，但携带PALB2变异的患者也与明确的不良预后相关，并对特定靶向治疗具有反应性。这些基因突变的肿瘤通常表现出较高的肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)[9]，这可能影响它们对免疫治疗和某些靶向治疗的敏感性。

　　当前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)和聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)奥拉帕利已成为HR+转移性乳腺癌(MBC)和mBRCA+患者治疗的重要手段，它们的应用极大改善了患者的无进展生存期(PFS)和远期预后。国内外权指南均推荐此类靶向治疗作为HR+MBC患者的一线或二线治疗方案，然而，此类患者肿瘤的基因组特征、免疫细胞景观以及治疗顺序对疗效的影响尚未明确。如何根据患者的基因和标志物特征来进一步优化精准诊疗，仍需更多临床数据支持。

　　本研究利用Caris Life Sciences的下一代测序技术，对11650例乳腺癌患者的DNA和RNA进行了分析，特别关注了628例携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异的HR+乳腺癌患者，与7635例野生型BRCA基因患者相比，在肿瘤突变谱和免疫细胞景观等方面存在显著差异，同时对CDK4/6i和PARPi的治疗反应也有所不同。

　　研究发现，与未携带BRCA变异(wtBRCA)的患者相比，携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异的患者更可能表现出RB1基因的突变，而PIK3CA和TP53基因的突变则较少见。

　　此外，免疫细胞景观分析显示，携带致病变异的患者肿瘤微环境中CD8 T细胞、NK细胞和M2型巨噬细胞更为丰富，而中性粒细胞则较少。mBRCA+患者(与WT相比)的TMB-High(肿瘤突变负荷[TMB])和PD-L1+的比例更高。

　　临床疗效上看， CDK4/6i治疗的mBRCA+ HR+MBC的预后较wtBRCA HR+MBC差(PFS分别为9.5个月和10.9个月，HR=1.25，95%CI 1.10-1.42;p<0.001)。在接受PARPi后序贯CDK4/6i的患者(n=7)与先接受CDK4/6i后序贯PARPi的患者(n=76)相比，后者的总生存期(OS)较好，但并未达到统计学意义(Δ7.8个月;HR=1.07;p=0.895)。mBRCA+患者中，TMB-High患者的OS比TMB-Low患者差(HR=1.47，95% CI 1.14-1.89;p<0.003)，但从PD-L1分层比较没有显著差异(HR=0.84，95%CI 0.52-1.36)。

　　在mBRCA+的HR+晚期乳腺癌患者中，需要更多的前瞻性分析来评估靶向治疗顺序，确定mBRCA+变异的状态，并考虑PIK3CA状态/靶向治疗。