p53基因作为一种重要的肿瘤抑制基因，一直是肿瘤学研究的核心领域之一。研究表明，p53基因的突变在多种癌症中广泛存在，在乳腺癌患者中，p53基因突变的发生率超过30%，尤其在三阴性乳腺癌中更为常见。因此，靶向抑制突变型(MT)p53基因的表达，可能为乳腺癌的治疗提供新的策略和希望。本文将带您深入探讨p53基因的作用机制及其在乳腺癌治疗中的潜在应用。

　　p53的结构与功能

　　人类抑癌基因p53位于17号染色体的短臂(17p13.1)，由13个外显子和11个内含子组成，编码一条包含393个氨基酸的p53蛋白。p53的表达和活性受到MDM2蛋白的负反馈调控，MDM2通过泛素-蛋白酶体依赖性途径介导p53的降解。p53能够响应多种细胞应激信号，包括DNA损伤以及异常的增殖信号等，进而调控细胞周期、诱导细胞凋亡、促进DNA修复和参与细胞衰老等过程，从而抑制细胞的异常增殖，防止肿瘤的发生。

　　p53的抑癌功能主要体现在以下4方面：

　　· 修复受损DNA：p53通过核苷酸切除修复、碱基切除修复、错配修复和DNA双链断裂修复等途径调节DNA的修复进程，维持基因组的稳定性。

　　· 调节细胞周期：在DNA损伤的情况下，p53蛋白被激活，进而调控细胞周期的G1-S和G2-M检查点。激活的p53通过转录调控下游基因，如p21、14-3-3σ、Cdc25c和GADD45，促使细胞周期停滞，以便细胞修复损伤或启动凋亡程序。

　　· 触发细胞凋亡：p53介导细胞凋亡的外源性和内源性信号转导通路。

　　· 诱导细胞衰老：诱导细胞衰老后，p53通过ATM/ATR或Chk1/2信号通路被激活，进而转录激活p21，最终促使Rb通路激活。

　　MT p53促进癌症发展

　　P53蛋白的DNA结合域存在多个突变位点，其中有7个被称为热点突变。这些突变可能会显著影响P53蛋白的功能，进而干扰其作为肿瘤抑制因子的作用。MT p53不仅能阻碍野生型(WT)p53功能的正常表达，还可以通过功能获得性(GOF)机制产生致癌活性。具体而言，MT p53蛋白能够与新的转录因子或辅因子相互作用，从而调控基因的转录和表达，最终推动癌症的发生与发展。

　　· MT p53通过其GOF机制，可引发基因组不稳定性。在乳腺癌中，MT p53与异常拷贝数的变化密切相关。

　　· MT p53通过与p63和p73相互作用，抑制其的肿瘤抑制功能，从而帮助细胞逃避凋亡。

　　· MT p53能够激活多种与细胞增殖密切相关的基因转录，其中包括c-MYC、MAP2K3、CXCL1和CCNE2，这些基因在细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程中发挥着重要作用。

　　· MT p53还通过多种机制促进肿瘤的侵袭性和转移潜力，例如通过Rab偶联蛋白介导的Hsp90途径分泌稳定MT p53蛋白，，从而增强癌细胞的侵袭性和转移能力。

　　· MT p53还通过调节癌细胞的代谢、诱导癌细胞对化疗和放疗产生耐药性，以及促进促炎细胞因子的分泌和血管生成从而调节肿瘤微环境，进一步推动乳腺肿瘤的恶性进展。

　　在乳腺癌病例中，超过70%的p53基因突变为错义突变。乳腺癌中最常见的突变残基是R248Q和R273H，通常被称为“接触突变体”，它们通过直接影响p53蛋白与DNA的相互作用来发挥作用。相比之下，Y220C和R175H等突变则被归类为“结构突变体”，这些突变会导致p53的DNA结合域在生理条件下发生结构变形，从而影响其功能。

　　不同亚型和分级的乳腺癌中，p53基因突变表现出显著的差异。例如，TP53点突变普遍存在于Luminal型乳腺癌中，而p53截断突变则更常见于basal-like型乳腺肿瘤。这种突变类型的差异可能与不同亚型的生物学特性和临床表现相关，也可能影响不同患者的生存结果。

　　靶向MT p53治疗的进展

　　对于p53突变的癌症，其治疗策略的研究方向为恢复WT p53的肿瘤抑制功能、抑制生成并降解MT p53蛋白以及抑制MT p53的GOF机制等，目前已有部分药物进入临床试验阶段：

　　01、PRIMA-1/APR-246

　　PRIMA-1(p53再激活并诱导大量细胞凋亡)及其衍生物APR-246是一类具有恢复MT p53功能的小分子药物，通过与DNA结合域的特异性结合，诱导癌细胞凋亡。临床前研究已证明PRIMA-1和APR-246可抑制多种类型肿瘤细胞生长，在p53突变的骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，APR-246联合阿扎胞苷显示出了实质性的疗效。

　　NCT03072043是一项Ib/II期研究，旨在探索APR-246联合阿扎胞苷联合治疗p53突变的MDS或伴20%-30%骨髓原始细胞的急性髓系白血病(AML)的患者推荐的II期剂量、疗效及安全性。

　　研究共纳入55例患者，其中MDS 40例、AML 11例以及MDS/骨髓增生性肿瘤4例，入组的患者至少存在1种p53突变。入组患者总体的客观缓解率(ORR)为71%，其中44%达到完全缓解(CR)。高通量测序显示，仅具有p53突变的患者具有更高的CR率(69% vs 25%;P=0.006)。免疫组化检测显示，有临床疗效的患者p53突变等位基因频率及其表达均显著降低，其中21例(38%)达到完全分子缓解(变异等位基因频率<5%)。中位总生存期为10.8个月，通过里程碑分析，有反应的患者与无反应患者相比生存得到了显著改善(14.6 vs 7.5个月;P=0.0005)。在不良事件(AE)方面，与阿扎胞苷或APR-246单药治疗报告的AE相似，最常见的≥3级AE是发热性中性粒细胞减少(33%)、白细胞减少(29%)以及中性粒细胞减少(29%)。

　　该研究提示，APR-246联合阿扎胞苷治疗耐受性良好，在p53突变的MDS和寡母细胞AML患者中具有较高的临床反应率和分子缓解率。

　　02、Ganetespib

　　Ganetespib是一种第二代Hsp90(Heat shock protein 90)抑制剂。Hsp90作为一种分子伴侣蛋白，参与了多种蛋白质的折叠、稳定和功能调控，且能保护MT p53蛋白依免受降解。因此，靶向抑制Hsp90可破坏Hsp90与MT p53复合物，释放MT p53并诱导其被MDM2和CHIP降解，从而抑制癌细胞的生长和存活。

　　GANNET53研究是一项I/II期临床试验，旨在评估Hsp90抑制剂ganetespib联合每周紫杉醇治疗高级别铂类耐药卵巢癌(PROC)的安全性，并探索ganetespib的II期剂量。

　　研究共纳入10例PROC患者，其中2例患者达到部分缓解(ORR 20%)，4例患者病情稳定(疾病控制率为60%)。中位无进展生存期(PFS)为2.9个月(队列1接受100mg/m2 ganetespib治疗，PFS为1.6个月，队列2/3接受150mg/m2 ganetespib治疗，PFS为5.1个月)。所有患者均未出现剂量限制性毒性(DLT)，与ganetespib相关的最常见AE是短暂的1/2级腹泻(n=6)。常见3/4级AE为腹泻 (n=3)和中性粒细胞减少(n=2)。共有1例患者死于十二指肠溃疡出血，分别有1例患者因严重的消化出血、心力衰竭、腹痛和呕吐停止研究治疗。

　　GANNET53研究确定了II期临床试验的推荐剂量为ganetespib 150mg/m2联合紫杉醇80mg/m2(d1/8/15，Q4W)，该组合显示出良好的耐受性，未观察到DLT，有待II期试验进一步验证其疗效。

　　未来展望

　　作为细胞反应中的关键调节因子，抑癌基因p53在不同亚型的乳腺癌中表现出显著差异，已成为乳腺癌研究中一个高度特异且具有重要临床意义的治疗靶点。特别是在p53突变负担较高的三阴性乳腺癌患者中，p53的潜在治疗价值备受关注。然而，针对其在临床应用中的具体机制和疗效，仍需进一步深入研究。我们期待未来在这一领域取得更多突破，为乳腺癌患者，尤其是三阴性乳腺癌患者，带来新的治疗希望。