近年来，微小残留病灶(MRD)检测逐渐在非小细胞肺癌(NSCLC)动态监测复发以及预后评估等方面展现出其潜在应用价值。以MRD为指导的临床诊疗有望进一步优化患者管理，为患者带来更多获益。然而，在小细胞肺癌(SCLC)领域，目前关于MRD的应用探索仍较为匮乏。值得关注的是，在今年的世界肺癌大会(WCLC)上，一项由中国研究者牵头开展的通过纵向MRD监测评估局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)同步放化疗患者预后价值的前瞻性研究为MRD在SCLC中的应用提供了支持，本期内容将带您跟进该研究报道。

　　通常情况下，肿瘤患者多采用传统的影像学或实验室方法监测疾病进程。但在分子层面上具有残留病灶的患者往往很难通过传统监测方法发现，这为后续疾病复发/转移埋下了隐患。为有效解决该问题，MRD的概念被引入。MRD最初源于血液肿瘤，后逐步延伸至实体瘤，检测对象主要包括循环肿瘤DNA(ctDNA)或循环肿瘤细胞(CTC)等，检测的基本技术包括肿瘤先验分析(tumor?informed assays，个体化定制或 NGS panel)和肿瘤未知分析(tumor?agnostic assays，NGS panel和多组学技术)。在肺癌领域，基于ctDNA指导的MRD检测最初因其可超前预判早期肺癌复发轨迹被大家更多认识。

　　此前，关于MRD在NSCLC尤其是早期NSCLC疗效评估、复发监测、预后判断等方面的应用探索已展现出一定优势。但关于MRD在SCLC中的研究探索一直较为匮乏。对于不可切除的LS-SCLC患者，放化疗联合/不联合预防性颅脑照射(PCI)是当前的标准治疗方案，而不良的临床结局则凸显了开发无创生物标志物以进行预后预测的迫切需求。基于此，该前瞻性研究通过ctDNA监测评估了MRD在LS-SCLC中的预后价值。

　　该研究纳入了接受1-2个周期化疗后进行同步放化疗的不可切除的LS-SCLC患者。在多个时间点收集血浆ctDNA样本，包括基线、1-2个周期诱导化疗后和胸部放疗(TRT)前(放疗前)、完成TRT后一个月内(放疗后)以及PCI治疗的最后1天(PCI后)。MRD状态通过覆盖139个肺癌相关基因的NGS panel确定，平均测序深度约为30000×，整合了单核苷酸变异、拷贝数变异和融合。在生存分析中，通过Kaplan-Meier曲线和对数秩检验进行，利用Cox比例风险模型评估风险比(HR)和95%置信区间(CI)。

　　2018年6月至2022年12月期间，共有105例患者入组，患者中位年龄为59岁，男性患者占比81.9%，III期患者占比86.7%，吸烟者占比70.5%，中位随访为24.93个月。所有基线样本均检测到ctDNA阳性，经过1-2个周期化疗后，ctDNA阳性率显著下降至54%(P=0.002)。胸部放疗前ctDNA阳性的患者，其无进展生存期(PFS)(14.40个月 vs 42.20个月，P=0.03)和总生存期(OS)(29.53个月 vs NR，P=0.04)均显著低于放疗前ctDNA阴性的患者。

　　鉴于在胸部放疗后1个月内观察到60%的放疗前ctDNA阳性患者实现MRD清除，患者被分类为放疗前ctDNA阴性(N=48)、放疗后MRD清除(N=21)或放疗后MRD持续三个亚组(N=14)。数据显示，放疗后MRD清除亚组较放疗后MRD持续亚组观察到优越的PFS(16.53个月 vs 9.70个月;HR=0.37;P=0.01)和OS(NR vs 22.77个月;HR=0.26; P=0.01)结果。但放疗前ctDNA阴性和放疗后MRD清除亚组之间的PFS和OS数据并无显著差异。

　　值得关注的是，在46例放疗后MRD阴性的患者中，有2例患者在PCI后的时间点出现MRD复阳，且疾病进展得到快速确认，分别在MRD复阳后2.47个月和2.65个月确诊影像学进展，显示出比PCI后MRD阴性患者更高的复发风险。

　　该前瞻性研究首次系统地在大样本接受放化疗的LS-SCLC前瞻性队列中评估ctDNA-MRD的预后价值。基于该前瞻性研究，可以看到利用MRD指导LS-SCLC诊疗具有广阔前景。该研究提示，治疗后的MRD监测能够提前预判疾病复发，早于影像学检查识别肿瘤进展，这意味着有疾病进展风险的患者可以更早更及时的进行治疗干预，以求达到延长生存期的目的。同时，该研究证实了MRD阴性患者尤其是持续阴性的患者能够拥有更好的生存获益。这意味着通过多时点的MRD检测结果，或许可以帮助我们识别持续保持MRD阴性的潜在“治愈”患者群体，从而进一步指导患者的后续治疗策略。对于MRD持续阴性的患者，或可适当给予患者一段时间的“药物假期”，以减轻患者的治疗负担;对于MRD阳性的患者，则应遵循相关治疗方案甚至是给予强化治疗，以应对患者可能面临的疾病进展风险。

　　因此，对于SCLC患者而言，持续进行MRD检测是十分必要的，这将有助于监测患者的疾病进程，并基于MRD状态进行后续升阶或降阶治疗的指导。但这些目前仍是美好愿望，对于MRD在SCLC中的应用价值仍需更多探索，相信随着后续更多研究结果的披露，MRD监测有望逐步应用到临床，从而为SCLC患者带来更为精准和个性化的治疗方案。