即使在嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法时代，大剂量化疗后进行自体造血干细胞移植(ASCT)仍可成为一线治疗后复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤特定人群的治疗选择。lisocabtagene maraleucel和axicabtagene ciloleucel均已于2022年和2023年获得EMA批准用于此适应症，且均已证明优于标准治疗。

　　多达50%的患者会在ASCT后出现复发，大多数发生在第一年内。尽管ASCT后复发次数较多，但ASCT后1年复发的生存结果更好。德国与ASCT相关的现实世界证据有限，只有一项关于侵袭性B细胞淋巴瘤(包括弥漫大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的单中心研究除外。这项研究于2002年至2019年在明斯特大学医院进行。研究报告称，接受ASCT的DLBCL患者的平均总生存期(OS)为55个月。虽然Kaplan-Meier(KM)曲线显示晚期复发(定义为ASCT后≥12个月)患者的OS获益，但这种差异并不具有统计学意义。由于单中心研究的普遍性可能有限，德国研究者利用了涵盖670万人的大型健康保险索赔数据库来检查德国 DLBCL患者在ASCT后的生存情况。

　　研究方法

　　用于此分析的数据库是德国法定健康保险(SHI)人口的一个子集，2010 年至 2019 年期间覆盖了 670 万人。研究者确定了被诊断为DLBCL并在接受一线治疗后接受ASCT的患者。使用KM估计量绘制了总体人群的ASCT未调整OS，并根据是否存在后续治疗线(是/否)和从开始一线治疗到ASCT的时间(< 12 个月/≥ 12 个月)进行分层。有后续治疗线的患者被标记为非持久应答者，而没有后续治疗线的患者被确定为潜在应答者。对于非持久应答者亚组，KM 估计量也按早期(后续治疗线开始于ASCT后 < 12 个月)和晚期复发(ASCT 后 ≥ 12个月)进行分层。使用以下协变量进行Cox 回归分析：年龄、性别、Charlson 合并症指数(CCI)、从开始一线治疗到ASCT的时间以及ASCT后是否进行后续治疗，以确定影响OS的因素。

　　研究结果

　　在124例初次诊断为DLBCL后接受造血干细胞移植(HSCT)的患者中，112例接受了ASCT，12例接受了异基因HSCT(未包括在该研究中)。对于接受过一种既往治疗的患者，指数后的平均(中位)随访时间为32.0(26.0)个月。该队列中的大多数(60.7%)为男性，指数时患者的平均年龄为 55.2 岁(范围：18-74岁)。指数前平均CCI评分为7.8(范围：2-16)。共有39.3%(N = 44)的患者在ASCT 后接受了至少一次后续治疗，而60.7%(n = 68)的患者未接受后续治疗。接受后续治疗的患者中大多数(65.9%)为男性。该亚组的平均年龄为56.0岁，平均CCI评分为8.0。对于未接受后续治疗的队列，57.4%为男性，平均年龄为54.6岁，平均CCI评分为7.7。整个队列从首次治疗到ASCT的平均时间为11.7个月，有后续治疗和未接受后续治疗的亚组分别为11.0和12.1个月。ASCT后到后续治疗的平均时间为13.5个月。在72.7%的病例中(N = 32)，后续治疗是在ASCT后1年内开始的(早期复发)，而27.3%(N = 12)的病例在ASCT后1年以上才开始后续治疗。

　　根据 KM 曲线估计，中位OS为83.4个月，5年生存率为62.2%。接受后续治疗的患者的中位OS为27.8个月，未接受额外治疗的患者的中位OS未予估计(p < 0.0001)。未接受后续治疗的患者的KM曲线达到了略低于90%的平台期。与早期复发(< 12 个月)相比，按一线治疗后复发时间分层的风险比(HR)略好(但不显著)。然而，晚期复发的中位OS未达到，无法比较生存时间。对于 ASCT 后复发的患者亚组，根据 KM 曲线估计，早期和晚期复发的中位OS分别为14.5个月和60.6个月;然而，在 5% 水平上，它们并没有显著差异(p=0.0621)。

　　使用Cox回归研究了影响OS的因素。对整个队列检查了几种模型，并按复发状态分层，使用以下变量：年龄、性别、CCI、接受ASCT的时间(月)以及后续治疗的时间(月)(如果适用)。以“后续治疗”作为时间依赖性协变量的时间依赖性模型拟合效果最佳。对整个队列运行该模型，表 1报告结果。影响OS的唯一显著变量是“后续治疗”(p < 0.001)，风险比为24.24，即在其他所有条件相同的情况下，已经接受后续治疗的患者在任何时间点的死亡风险是未接受后续治疗患者的24.24倍。

　　刘加军教授：

　　据我们所知，这是第一项关于德国接受ASCT的DLBCL患者生存期的大规模数据库研究。研究结果表明，德国患者的治疗遵循推荐的治疗指南，因为ACST被用作二线治疗。该研究中的5年生存率为62.2%，ASCT后的OS为83.4个月，与文献报道大致相符。对于美国，在梅奥诊所接受治疗的患者接受ASCT后的OS为64.8个月(5.4 年)，而 Eldjerou 等人根据 CIBMTR 登记处的数据报告的OS为72个月。日本的一项纳入老年患者(中位年龄：64岁)的研究报告3年生存率为 49.6%，而研究为69.4%。一项较新的日本研究涵盖了一批稍年轻的患者，并利用了日本造血和细胞治疗协会登记处的数据。作者报告称，5年生存率在 57% 至 65% 之间，具体取决于高剂量化疗方案 [雷莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑 (MEAM)、雷莫司汀、卡铂、依托泊苷、环磷酰胺 (MCEC) 或环磷酰胺、依托泊苷、美法仑、地塞米松 (LEED)]。比利时最近的一项研究表明，5 年生存率略高，为 66%–69%。

　　另一方面，在德国进行的唯一一项研究观察到 5 年生存率 (50%) 和平均 OS (55 个月)的值都较低。造成这种差异的一个潜在解释可能是 Wullenkord 等人研究的人群平均年龄较高(63 岁)，而该研究平均年龄为 55 岁。此外，他们的研究是在一家三级教学医院进行的，而该研究访问了整个德国的医疗保险索赔数据库。此外，高危患者通常被转诊到三级教学医院，他们可能不代表德国的临床实践。

　　研究者观察到ASCT后10个月的死亡率为10%，可能是由于中性粒细胞减少症。10%的死亡率估计值高于预期，但仍在先前研究报告的范围内。对于未接受后续治疗的患者，接受 ASCT后约1年的死亡率为零。此外，在分析中39.3% 的患者在 ASCT 后接受了后续治疗，而Wullenkord等人的分析中这一比例为28%。

　　谈到预后因素，分层生存分析表明，与早期复发相比，ASCT 后晚期复发的 OS 优势为 46.1 个月，这支持了先前的研究结果。但由于该亚群规模较小，这种差异仅在 10% 的水平上显著，而在传统的5%水平上不显著。在Wullenkord等人的研究中，KM曲线表明，ASCT后晚期复发的患者的OS获益超过5年。然而，他们也确定OS 获益并不具有统计学意义。回想一下，由于数据可用性，研究者使用了从 DLBCL 治疗到 ASCT 的时间，这与 CAR-T 试验中用作资格标准和高风险分类的从复发到 ASCT 的时间不同。一线治疗后早期或晚期复发的患者之间的 OS 没有显著差异。由于晚期复发患者(一线治疗后)的中位 OS 已超过 6 年，仍未达到，因此这些患者可能表现出长期生存获益。Cox 回归结果证实 ASCT 后复发状态与 OS 之间存在很强的相关性，表明复发患者的预后较差。未发现其他显著关系。