结直肠癌(CRC)是世界范围内的高发癌种，KRAS突变是CRC常见的原癌基因突变，发生于约45%的晚期CRC中。尽管患者数量庞大， 但在过去的20年间，KRAS突变型CRC患者的临床诊疗策略几乎没有显著变化，依然以细胞毒性化疗作为治疗的基础。近年来，针对KRAS G12C的探索逐渐改变了这一困境，有望为患者带来新的治疗选择，但该突变的发生率较低，仅为3%左右，大部分的KRAS突变型CRC仍缺乏有效的精准治疗策略。近期，一项II期研究针对KRAS突变型mCRC患者的二线治疗选择进行了探索，评估了新药Onvansertib联合化疗以及抗血管生成疗法的疗效和安全性。

　　研究背景

　　PLK1是一种细胞周期调节因子，在CRC模型中的探索显示，PLK1抑制剂与KRAS突变之间存在合成致死性，这为PLK1抑制剂在KRAS突变型CRC中的应用建立了基础。onvansertib是一种选择性PLK1抑制剂，在临床前研究中，onvansertib单药或联合伊利替康均显示出了强大的抗肿瘤活性。基于此，研究者开展了本研究，旨在探索onvansertib联合5-FU+亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI)和贝伐珠单抗在转移性CRC二线治疗中的应用。

　　研究方法

　　这是一项多中心、开放标签、单臂的II期研究，纳入标准为既往接受奥沙利铂和氟嘧啶类药物治疗的KRAS突变mCRC患者。患者接受onvansertib(15 mg/m2，d1-5，d15-19，q28d)和FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，治疗持续至疾病进展、患者死亡、毒性不可耐受或患者退出研究。研究的主要终点是研究者根据 RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)和耐受性。

　　研究结果

　　自2019年12月至2023年10月，研究共纳入53例患者。患者的中位年龄为54岁。

　　所有患者均至少接受了一个周期的治疗，并被纳入到疗效分析和安全性分析中。截至2024年1月29日，所有患者均已完成治疗访视和随访，中位随访时间为6.4个月。

　　经研究者评估，确认的ORR为26.4%，包括1例完全缓解(CR)和13例部分缓解(PR)。中位DOR为11.7个月，中位至缓解时间为86天，中位PFS为8.4个月。

　　研究者进一步评估了患者既往贝伐珠单抗治疗史与临床获益之间的联系，结果显示，一线未接受贝伐珠单抗治疗的患者，其临床获益更佳。未接受贝伐珠单抗治疗的患者ORR和中位PFS分别为76.9%和14.9个月，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者则为10.0%和6.6个月。

　　安全性分析显示，任意级别治疗期出现的不良事件(TEAE)的发生率为100%，3-4级TEAE的发生率为62%，其中4级TEAE包括3例中性粒细胞减少和1例结肠穿孔。未见中性粒细胞减少性发热，4例患者因不良事件停止治疗，但均与onvansertib无关。

　　该研究是首项评估PLK1抑制剂联合化疗和抗血管生成治疗应用于KRAS突变型mCRC二线治疗的临床实验。研究的主要终点ORR为26.4%，尽管未达研究者预设的30%这一终点，但在事后分析中，研究者意外发现了ORR高达76.9%的贝伐珠单抗初治亚群。

　　整体而言，该研究验证了onvansertib+FOLFIRI+贝伐珠单抗在KRAS突变型mCRC二线治疗中的疗效和耐受性，同时揭示了贝伐珠单抗初治患者对这一策略的独特敏感性。研究支持将onvansertib提前至一线治疗，基于这一特殊结果，本研究提前终止，研究者正在开展开放标签、多中心、随机、II期CRDF-004研究(NCT06106308)，一评估onvansertib+FOLFIRI+贝伐珠单抗对比化疗+贝伐珠单抗在KRAS突变型mCRC一线治疗中的疗效和耐受性。