异基因造血干细胞移植是血液系统恶性肿瘤和非恶性血液疾病的重要治疗手段，约20%的成人患者在移植后发生肺部慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，且大多发生在移植后的前2年。其中，闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是cGVHD在肺部的主要表现形式，限制患者的日常生活能力，严重时危及生命，是移植后晚期死亡的主要原因之一。肺部cGVHD的治疗选择有限，患者对临床上常用的cGVHD治疗方案应答较差，亟需探索新的治疗方法。

　　甲磺酸贝舒地尔是一种ROCK2抑制剂，在cGVHD患者(包括肺部受累在内)中表现出良好疗效，已于2023年在我国获批用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的≥12岁cGVHD患者。为更好地指导临床合理、有效、安全地用药，中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会牵头制定了《甲磺酸贝舒地尔治疗慢性移植物抗宿主病临床应用指导原则(2024年版)》。

　　基于此，特邀中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)张曦教授就肺部cGVHD管理面临的挑战、甲磺酸贝舒地尔在肺部cGVHD中的应用展开深入交流，以期为临床医生提供更多cGVHD的临床实践指导。

　　cGVHD可累及患者多个器官，当累及肺部时可导致呼吸功能衰竭，严重影响患者生活质量甚至危及生命，其管理一直是临床难点。在您看来，目前肺部cGVHD的管理面临的挑战有哪些?

　　张曦教授：cGVHD是造血干细胞移植后常见的远期并发症，发生率约为30%-70%，其中肺部cGVHD因其严重性和预后不良而备受关注。目前，临床上肺部cGVHD的诊治面临以下三大挑战：

　　第一，早期诊断肺部cGVHD较困难。大多数患者在出现明显症状后才前往门诊进行相关检查，从而确诊慢性肺部GVHD，这使得治疗变得相对被动。因此，如何提高肺部cGVHD的早期诊断率，成为亟待解决的重要问题。

　　第二，肺部cGVHD的治疗效果不尽如人意。糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂是现今国内外cGVHD治疗的一线方案，但其治疗肺部cGVHD的疗效欠佳，在BOS患者中的缓解率仅为20%～40%。如何提升肺部cGVHD的治疗效果，仍是临床上的一大难题。

　　第三，肺部cGVHD的治疗周期较长，期间患者常伴发感染。GVHD以外的并发症尤其是感染可能会加重患者的症状，增加治疗难度。因此，在整个治疗过程中，如何有效预防和治疗感染，也是肺部cGVHD管理面临的挑战。

　　随着研究的深入，新的治疗方案不断涌现。甲磺酸贝舒地尔作为一种兼具抗炎与下调纤维化作用的新疗法，治疗肺部cGVHD的研究成果备受瞩目。能否请您分享一些甲磺酸贝舒地尔治疗肺部cGVHD的研究，谈谈该药的具体疗效?

　　张曦教授：在临床实践过程中，不仅需要控制cGVHD的炎症，还需要防止纤维化的进展。肺部cGVHD会出现肺纤维化，影响肺的气体交换功能，导致患者出现劳力性呼吸困难、喘息等症状。因此，阻止肺部纤维化进程是治疗肺部cGVHD的重要目标。

　　甲磺酸贝舒地尔是一种口服的选择性ROCK2抑制剂，在肺部cGVHD的治疗中表现出双重作用机制优势，即同时靶向cGVHD的炎症和纤维化过程，在重建免疫平衡的同时有效下调组织纤维化，该药的双重疗效正好针对了临床上肺部cGVHD的两个主要治疗难点。

　　甲磺酸贝舒地尔治疗BOS的汇总分析(KD025-208研究和ROCKstar研究)表明，经甲磺酸贝舒地尔治疗后，肺部cGVHD的最佳总缓解率达37%，68%的患者lee症状量表(LSS)肺部评分得到具有临床意义的改善，该结果令人鼓舞，进一步满足了临床医生和患者的期望。因此，在选择肺部cGVHD的二线药物时，临床上更倾向于使用甲磺酸贝舒地尔这类具有双重作用的新药，以更好地控制症状。

　　《甲磺酸贝舒地尔治疗慢性移植物抗宿主病临床应用指导原则》的发布无疑为临床医生提供了参考依据。在肺部cGVHD患者的临床管理中，能否请您结合该《指导原则》谈谈甲磺酸贝舒地尔的使用，此外，您认为还有哪些注意事项值得强调?

　　张曦教授：临床应重视对移植术后患者的肺功能随访，以便早期诊断肺部cGVHD。在国内的异基因造血干细胞移植病例中，单倍体造血干细胞移植占比达到60%，而这类移植的cGVHD发生率通常高于同胞全相合移植。因此，定期进行肺功能检测对于早期发现肺部cGVHD具有重要意义，即使患者没有明显的呼吸功能问题，早期的肺部功能检查仍是必要的。不仅如此，建议移植后2年内每3个月进行一次肺功能检测，尤其是需要关注第1秒用力呼气容积(FEV1)的变化。如果重复检测显示FEV1下降超过25%，应充分考虑肺部cGVHD的可能性，待患者得到确诊后，临床应积极予以可以减轻炎症反应、抑制纤维化进程的药物治疗，例如ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔。

　　值得注意的是，一旦肺部纤维化进入中晚期，逆转将非常困难。因此，建议在累及肺部的cGVHD患者中，尽早应用甲磺酸贝舒地尔，以尽早控制病情，改善症状和肺功能。另外，由于肺部cGVHD的治疗通常需要联合糖皮质激素，建议在经甲磺酸贝舒地尔治疗获得病情改善且疗效稳定后，≥3个月考虑激素的减量，具体应视患者cGVHD症状缓解情况而定，这对于需要长期用药的肺部cGVHD患者而言，有助于减少激素相关不良反应的发生。

　　除此之外，cGVHD的药物治疗时间较长，通常需要1年及以上。在长期治疗过程中，临床医生应对可能出现的并发症进行预防和处理。感染并发症，特别是病毒感染，是BOS发生的危险因素。有关甲磺酸贝舒地尔的临床研究(部分发表在血液学国际权威期刊Blood)显示，该药不增加病毒感染的风险，这为存在感染高风险的患者带来了希望。总体而言，甲磺酸贝舒地尔为临床医生提供了一种有力的治疗工具，有助于cGVHD患者的合理用药与规范化管理。