我国胃癌的发病率和病死率均位居榜首，其不良预后对人类健康构成严重挑战。据统计，胃癌患者中约12%~24%会出现人表皮生长因子受体2(HER2)过表达，可增强血管内皮生长因子(VEGF)的产生和血管生成，从而加速肿瘤生长和转移。目前，已有大量研究表明，靶向HER2治疗可以显著改善HER2阳性晚期胃癌(AGC)患者的预后结局。本综述旨在总结HER2阳性AGC靶向治疗和免疫治疗的前沿进展，以期为临床治疗提供更多有价值的新见解。

　　HER2阳性胃癌一线治疗的现状及进展

　　? 靶向治疗的应用及疗效检测

　　曲妥珠单抗常用于肿瘤和HER2过表达的治疗，但其有效性和持续时间受到多种因素的影响，如肿瘤细胞逃逸、免疫细胞反应减弱、在任何治疗阶段可能出现的耐药性等。近期有研究表明，靶向昼夜节律可能是治疗HER2阳性AGC的潜在方法。如，二甲双胍的时间疗法被发现可以破坏BMAL1-CLOCK-PER1-HK2轴，并影响糖酵解振荡，为曲妥珠单抗的耐药性提供了新手段。此外，另一项使用代谢组学分析的研究表明，与其他亚型相比，胃癌T1亚型(HER2阳性/MIB阳性/CD3阳性)的患者从曲妥珠单抗治疗中获得了更大的益处。因此，有效识别特定亚型也被认为是提高曲妥珠单抗治疗特异性的可行策略。

　　? 免疫疗法的探索和疗效

　　在癌症的发生和进展过程中，肿瘤可能通过多种机制逃避免疫监视并抑制抗肿瘤免疫反应，这些机制大多与免疫检查点通路的参与有关。抗程序性死亡受体-1(PD-1)表达于T细胞表面，是先天免疫检查点之一，也是重要的免疫抑制性跨膜蛋白。免疫检查点抑制剂(ICIs)在激活肿瘤免疫反应和恢复免疫T细胞对肿瘤细胞的监视功能方面至关重要。有报道称，HER2靶向治疗上调了肿瘤微环境中PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和肿瘤相关巨噬细胞的表达，增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性过程，并提高了免疫疗法的疗效。此外，ICIs还可以减少对HER2靶向治疗的耐药性。

　　既往已有大量研究表明，在HER2阳性AGC的标准治疗方案中加入PD-1/程序性细胞死亡-配体(PD-L1)抑制剂可显著提高疗效和生存时间。将ICIs与曲妥珠单抗联合使用，不仅增强了HER2的T细胞反应，还诱导免疫细胞转移到目标位点，促进外周记忆T细胞的转化和扩增。曲妥珠单抗上调了PD-1和PD-L1的表达，并触发了肿瘤浸润性淋巴细胞的表达。临床数据表明，曲妥珠单抗增加了HER2的内化和树突状细胞的交叉呈递，进一步刺激了HER2的T细胞反应，表明HER2和PD-1双重抑制可能具有协同效应。因此，HER2抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用可能协同抑制肿瘤细胞存活，增强肿瘤特异性T细胞的免疫反应。

　　二线及后线治疗的研究进展

　　? 一线治疗耐药后曲妥珠单抗的前景

　　一项II期临床试验显示，在既往接受过HER2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌(GEJ)治疗的患者中，曲妥珠单抗与雷莫西尤单抗和紫杉醇的联合疗法显示出相当的疗效。中位无进展生存期(mPFS)和中位生存期(mOS)分别为7.1个月和13.6个月，并且安全性可控。

　　? 用于二线治疗的抗HER2靶向药物DS-8201

　　DS-8201在AGC治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。DESTINY-Gastric01研究比较了DS-8201与标准化治疗在既往接受过两种或两种以上治疗方案(包括曲妥珠单抗)的HER2阳性AGC/GEJ癌患者的疗效。结果显示，与标准治疗相比，DS-8201治疗显著提高了患者的客观缓解率(ORR)(51.3% vs 14.3%)和mOS(12.5个月 vs 8.4个月)。这些发现使DS-8201被批准用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人AGC/GEJ患者。

　　? 用于三线治疗的抗HER2靶向药物RC48

　　一项单臂多中心II期试验评估了HER2阳性AGC患者在接受两种或两种以上系统治疗后，使用RC48治疗，结果显示，患者的ORR、疾病控制率(DCR)、mPFS、mOS分别为24.4%、41.7%、4.1个月和7.6个月。这些结果表明，RC48可能是HER2阳性AGC患者潜在的三线治疗选择，具有良好的疗效。

　　其他潜在的抗HER2靶向药物的研究进展

　　? 抗HER2单克隆抗体

　　帕妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体(MCAB)，主要通过破坏HER2与其他家族成员的二聚体形成，发挥与曲妥珠单抗结合位点不同的靶向作用。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的联合使用对HER2过表达有更强的抑制效果，比单独使用曲妥珠单抗有更好的治疗效果。

　　? 抗体偶联药物(ADC)

　　ARX788是一种位点特异性的抗HER2抗体药物偶联物，由专门针对癌细胞上HER2蛋白的McAb和细胞毒微管抑制剂(AS269)结合而成。在临床前研究中，ARX788在HER2表达极少，在对T-DM1耐药的乳腺癌和AGC中展示了有效的抗癌活性，同时在HER2过表达的AGC和乳腺癌中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。

　　? 双特异性抗体

　　ZW25是一种HER2靶向的双特异性抗体，能够同时结合HER2上两个不重叠的表位，即曲妥珠单抗结合域ECD4和帕妥珠单抗结合域ECD2。临床前研究表明，ZW25具有良好的抗肿瘤活性，并且能够在表达HER2的异种移植小鼠模型中抑制HER2信号传导。

　　KN026能够同时靶向曲妥珠单抗(结构域IV)和帕妥珠单抗(结构域II)的HER2上的两个不重叠表位，以实现曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的作用。此外，KN026对一些HER2表达低的肿瘤细胞和曲妥珠单抗耐药的细胞系具有抑制作用。

　　IBI315是世界上抗HER2/PD-1双特异性抗体，能够同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，作为免疫激活剂和肿瘤细胞抑制剂。在临床前模型(包括类器官模型)中观察到了IBI315具有显著的治疗效果。

　　? 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

　　目前，已有大量研究证实，拉帕替尼、吡咯替尼、Varlitinib、图卡替尼等TKI在抑制肿瘤细胞生长、抗肿瘤活性、改善患者mPFS和mOS等多个方面具有良好的疗效和安全性。

　　治疗HER2阳性AGC的新方法

　　? 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法)

　　CAR-T细胞疗法是一种治疗癌症的创新技术，最初，CAR-T细胞疗法被用于治疗血液恶性肿瘤，并取得了令人满意的结果。近年来，研究发现CAR-T细胞疗法在多种实体瘤中反应良好。目前，针对HER2阳性AGC的CAR-T细胞疗法正处于研究阶段，以开发减少药物耐药性和提高治疗效果的策略。

　　? HER2靶向疫苗

　　近年来，肿瘤疫苗已成为研究热点。各种形式的肿瘤抗原，如肿瘤相关蛋白、表达肿瘤抗原的肽段和基因已被引入患者体内，以克服肿瘤引起的免疫抑制反应，增强免疫原性，刺激患者的免疫系统，并诱导细胞和体液免疫反应以控制肿瘤。目前，已经配置了多种疫苗类型，包括DNA疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗和树突状细胞疫苗，以刺激机体对癌细胞的免疫反应，这些疫苗的研发依据源自不同肿瘤细胞中HER2表达的生物学特点。HER2靶向疫苗及其在晚期乳腺癌治疗中的应用研究已经取得了显著进展，这表明其他HER2表达同样高的实体瘤可能也会从这类疗法中受益。

　　结论

　　综上所述，曲妥珠单抗仍然是HER2阳性AGC患者的一线治疗方案。然而，其疗效受到耐药性的限制。抗HER2靶向治疗联合免疫治疗已成为改善HER2阳性AGC患者预后的新方法。DS-8201、RC48等ADC药物为HER2阳性AGC患者的二线及后线治疗提供了利器。MGAH22和ZW25等抗HER2双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、HER2癌症疫苗等药物和疗法的出现为HER2阳性AGC患者带来了新的前景。值得关注的是，未来还需要开发新策略以识别可能从靶向治疗和免疫治疗中受益的患者，同时监测药物的疗效，促进新型药物和HER2阳性AGC管理策略向更深入的方向发展。