乳腺癌患者一旦发生脑转移(BM)，整体预后差，生存时间明显缩短，因此至今仍是临床治疗的难题。据统计，约30-50%的晚期乳腺癌患者会发生BM1，而在全体乳腺癌中，HER2阳性乳腺癌相比其他分子亚型更易发生BM，发生率约达50%。一直以来，BM患者的治疗选择十分有限，临床治疗充满挑战。近年来，乳腺癌BM诊疗策略的研究取得了显著进展，新型抗体偶联药物(ADC)——德曲妥珠单抗(T-DXd)在治疗HER2阳性乳腺癌BM患者中展现出的积极疗效和良好安全性，为这一领域带来了新的治疗希望。基于此，特邀辽宁省肿瘤医院邢晓静教授剖析HER2阳性乳腺癌BM治疗困境，深入探讨T-DXd在BM患者中的研究进展和治疗前景。

　　直击治疗现状，HER2阳性乳腺癌BM治疗仍面临重重困境

　　目前HER2阳性乳腺癌BM患者的主要治疗手段为局部治疗，包括手术、全颅放疗和立体定向放疗8。然而，尽管这些局部治疗可以快速控制颅内转移症状，但多次或大范围的手术或放疗易引起相关并发症，如神经功能损害、认知障碍等，而一旦发生不可逆损伤，脑转移患者的生存时间及生活质量明显下降。

　　近年来研究表明，有效的全身药物治疗不仅可以推迟BM局部治疗的时间，同时能够延长患者的生存期8。但是在全身治疗方面，传统化疗药物往往难以穿透血脑屏障，因此传统化疗在乳腺癌BM治疗中发挥的作用有限;同样，大分子抗HER2靶向药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等由于无法穿透血脑屏障，而在BM治疗中也显示出疗效不足。有相关研究表明在曲妥珠单抗和化疗基础上联合帕妥珠单抗能够延缓脑转移的发生，但其总体疗效有限。目前，探索有效的全身治疗替代或延缓局部治疗一直是HER2阳性乳腺癌BM治疗领域的研究热点。

　　T-DXd药物设计独特，为BM治疗奠定基础

　　抗HER2的ADC类药物可以通过单克隆抗体阻断HER2靶点，以及细胞毒性药物的作用和诱导的抗体依赖性细胞毒性等旁观者效应发挥抗肿瘤作用，是目前乳腺癌BM治疗的研究重点方向之一。其中T-DXd作为新一代ADC明星药物，颇受临床关注。

　　T-DXd由曲妥珠单抗、稳定的四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(DXd)组成8。T-DXd与HER2结合后破坏HER2信号，介导抗体依赖性细胞毒作用;结合后的T-DXd发生内吞并在细胞内裂解，使DXd释放，导致DNA损伤和细胞凋亡。

　　从药物设计来看，T-DXd具有以下独特的优势：①具有高活性细胞毒载药DXd，活性约为SN38的10倍，而SN38的活性约为伊立替康的100倍，在体外可观察到强效且广谱的抗肿瘤活性;②DXd具有高透膜能力，能够进入邻近肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用，产生旁观者效应;③选择了蛋白酶可切割链接子，肿瘤细胞特异性内吞后通过酶切可高效释放载药，溶酶体蛋白酶在肿瘤细胞中高表达，保证了在血液中的稳定性，可减少载药脱落所致的脱靶毒性;④平均药物抗体比(DAR)高达8:1，意味着一个曲妥珠单抗平均偶联8个DXd，杀伤肿瘤能力更强，还能抵抗微管蛋白抑制剂的耐药性。

　　总之，T-DXd的药物设计将抗HER2靶向药物的精准和化疗药物的高效进行了优化组合，使其具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应, 既降低了药物的毒副作用，还增强了杀伤肿瘤的能力，这些都是T-DXd在HER2阳性乳腺癌BM治疗研究中取得众多关键性突破的基础。

　　HER2阳性乳腺癌BM治疗迎来新动态，T-DXd多项临床研究取得进展

　　在HER2阳性乳腺癌BM治疗领域，目前T-DXd已经进行了多项临床研究探索，且取得了诸多积极结果：

　　? 在Ⅱ期DESTINY-Breast 01(DB-01)研究3中，T-DXd在既往接受过≥2种基于抗HER2治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的稳定性BM患者中显示出临床活性。数据显示，BM亚组(n=24)的中枢神经系统病灶客观缓解率(CNS-ORR)为58.3%，中位无进展生存期(mPFS)为18.1个月(95%CI 6.7-18.1)，与无合并BM亚组(ORR为 61.3%，mPFS为16.4个月)的疗效相当。

　　? Ⅱ期TUXEDO-1研究5也显示，T-DXd治疗稳定性BM患者(n=15)的CNS-ORR可达73.3%，其中完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)9例;Ⅲ期DESTINY-Breast 03(DB-03)研究BM亚组(n=114)的分层分析4,9则表明，T-DXd作为≥2线方案治疗稳定性BM患者的疗效优于T-DM1，能提高CNS-ORR(63.8% vs 33.3%)和mPFS(15.0个月 vs 5.7个月;HR=0.38，95%CI 0.23~0.64)。这些结果再次证实了T-DXd治疗稳定性BM的疗效。

　　? 此外，Ⅱ期DEBBRAH研究6的结果初步验证了T-DXd对稳定性BM有显著疗效。在稳定性BM病例中，队列1即局部治疗后未出现进展亚组(n=8)的16周PFS率为87.5%。

　　? DB-01、-02和-03研究汇总分析7结果则进一步证实了T-DXd对于稳定性BM患者可以明显提高缓解率，并带来疗效获益。其数据显示，对于稳定性BM患者，在颅内疗效方面，T-DXd组和对照组的CNS-ORR分别为45.2%和27.6%，CNS-mPFS分别为12.3个月和8.7个月。

　　? DB-12研究17评估了T-DXd 在伴有或不伴BM的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，T-DXd在稳定性BM患者中显示出持久的全身和颅内临床活性。稳定性BM患者12个月PFS率为62.9%，CNS-ORR为79.2%%。

　　当然，除ADC药物外，TKI类药物因其分子量小，易透过血脑屏障，亦在乳腺癌BM治疗中取得了一定进展。其中图卡替尼、吡咯替尼的研究进展较为迅速：

　　? HER2CLIMB研究结果表明，图卡替尼组较对照组能显著提高BM亚组中的CNS-mPFS(9.9个月 vs 4.2个月)和CNS-ORR(47.3% vs 20.0%，P=0.03);稳定性BM患者(n=117)亚组分析则表明，图卡替尼组CNS-PFS较对照组延长8.3个月(13.9个月 vs 5.6个月)。HER2CLIMB-02研究19则证实了在图卡替尼基础上加用图卡替尼可以改善既往经治且伴有BM的HER2阳性转移性乳腺癌患者的中位PFS(7.8个月 vs 5.7个月;HR= 0.64)，为TKI联合ADC治疗BM患者提供了新的循证依据。

　　? PERMEATE研究20则证实，吡咯替尼+卡培他滨能使活动性BM患者临床获益，其中队列A(未接受放疗)和队列B(放疗后进展)的CNS-ORR分别为74.6%和42.1%，mPFS分别为11.3个月和5.6个月。

　　T-DXd或可更有效地控制肿瘤进展，延长患者生存

　　在目前的临床实践中，对于BM病灶数量有限且无症状的HER2阳性晚期乳腺癌患者，在二线治疗时可先予以T-DXd进行全身药物治疗。此外，既往DB-01、-02和-03研究显示，T-DXd中位六线、三线、二线治疗时经确认的ORR分别为62%、70%和79%，CR率分别达到7.1%、14%和21%;而今年ASCO会议公布的一项汇总分析结果还提示，接受T-DXd治疗并获得CR或PR的思者可获得延长的OS。这些研究结果意味着T-DXd越往前线应用，患者获得CR和PR的可能性越大，从而有更多获得长期生存的机会。

　　小结

　　总而言之，目前诸多研究结果充分证实了T-DXd在稳定性BM治疗中的潜力和价值。在这些循证依据的支持下，希望BM患者能够保持积极心态，配合医生治疗，以获得更优质的治疗效果。同时，我们也期盼ADC药物在HER2阳性乳腺癌BM领域的研究不断深入，未来能够更大程度改善BM患者的生存预后和生活质量，为更多乳腺癌患者绘就生命新画卷。