晚期乳腺癌患者的预后较差，常用的化疗方案疗效有限且常伴随明显的副作用。因此，乳腺癌创新疗法的研发显得尤为迫切。2024年4月，一项探索中链脂肪酸(MCFAs)在乳腺癌细胞中潜在作用机制的研究发布于《J Cell Biochem》期刊，为乳腺癌创新药物的研发提供了新思路。

　　磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)通路在肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡和葡萄糖代谢中发挥着关键作用。既往研究发现，三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者和雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者可通过PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂获得临床益处1。天然产物已被证实可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，有效治疗和预防癌症。癸酸 (C:10)、月桂酸 (C:12)、辛酸 (C:8) 和癸酸 (C:10)是最常见的MCFAs，它们在体外培养的人乳腺癌、皮肤癌和结直肠癌细胞中表现出积极的抗癌活性。此前一项临床研究结果表明，乳腺癌患者的辛酸和月桂酸含量较对照组显着降低。基于此，研究者认为MCFAs在乳腺癌细胞中的独特分子作用机制值得关注，需要进一步研究。

　　为进一步了解MCFAs如何影响乳腺癌细胞，并确定MCFAs在乳腺癌细胞中发挥抗增殖作用的潜在机制，研究者使用不同浓度的辛酸和月桂酸分别处理三组细胞系48小时，其中包括人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231和MCF-7)、人正常乳腺细胞系(MCF10A)。

　　结果显示，随着MCFAs浓度的增加，乳腺癌细胞的细胞活力显着降低，呈剂量依赖性，其中与月桂酸相比，辛酸处理的乳腺癌细胞活力降低明显。并且，MCFAs对正常人乳腺细胞没有表现出显著的毒性影响，且未发现明显形态学上的变化。此外，MCFAs有效抑制了人乳腺癌细胞的迁移、侵袭和集落形成能力。荧光显微镜下检查DAPI染色的细胞可知，MCFAs诱导染色质凝聚并触发人乳腺癌细胞凋亡。

　　癌细胞中过多的活性氧(ROS)水平可激活多种信号通路，导致细胞周期停滞，促进细胞凋亡。研究结果显示，MCFAs处理后乳腺癌细胞中的ROS生成水平较未处理组显著增加，且呈时间依赖性方式增加。过量的ROS可进一步导致细胞功能障碍并诱导细胞死亡。两种MCFAs均可能有效阻滞细胞周期，抑制癌细胞分裂，其导致MDA-MB-231细胞被停滞在S期、MCF-7细胞被停滞在G0/G1。

　　癌细胞细胞凋亡需要线粒体外膜的破坏，线粒体外膜受Bcl-2家族蛋白的调节。进一步探索MCFAs对乳腺癌细胞凋亡相关蛋白表达影响的结果提示，MCFAs处理的乳腺癌细胞中，促凋亡的BAK、caspase-3的蛋白水平显著上调，而抗凋亡的Bcl-2的mRNA水平下调，这提示MCFAs可通过内在途径诱导癌细胞凋亡。不过，在月桂酸处理的MCF-7乳腺癌细胞中没有观察到BAK、caspase-3、Bcl-2的明显变化。

　　Akt/mTOR通路抑制可致使细胞失去生存、增殖能力，从而导致程序性细胞死亡，包括坏死、自噬和细胞凋亡。蛋白表达数据分析显示，两种MCFAs处理48小时后，MDA-MB-231乳腺癌细胞中的p-EGFR、p-AKT和p-mTOR表达水平下降，辛酸处理的MCF-7乳腺癌细胞中p-AKT和p-mTOR显著降低，但在月桂酸处理的MCF-7乳腺癌细胞中并未观察到显著变化。

　　结论：总而言之，当前研究表明MCFAs对人类乳腺癌细胞具有强大的生长抑制作用，同时对正常人类乳腺细胞没有明显的危害。MCFAs对乳腺癌细胞的生长抑制与ROS水平、细胞周期阻滞、促凋亡蛋白BAK和caspase-3表达增加，以及抗凋亡蛋白Bcl-2、p-EGFR、p-Akt和p-mTOR信号分子的下调有关，这些作用在人类乳腺癌细胞中均有体现。然而，在用月桂酸处理的MCF-7细胞中并未发现与凋亡相关和信号相关的蛋白有显著变化。因此，需要对MCFAs在体内模型中的机制进行更多的研究。基于这项研究的结果，MCFAs有可能成为标准乳腺癌治疗的有力补充，或作为一种创新高效的乳腺癌治疗药物，提供新的治疗策略。当前仍需进一步的临床研究来验证药物开发与治疗的合理性。