肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的大多数。随着分子检测技术的进步，基于特定驱动基因突变的靶向治疗改变了NSCLC的治疗格局。近日，Cancers杂志发布了一篇综述，总结了NSCLC中常见可靶点突变的新兴靶向治疗方法，包括KRAS、EGFR、HER2、ALK、ROS1、MET、RET和FGFR及TROP2等关键靶点。

　　KRAS靶向治疗

　　KRAS突变在肺腺癌中占30%，其中G12C是常见的亚型，约占40%。尽管KRAS曾被视为“不可成药”，但近年来针对G12C的抑制剂如sotorasib和adagrasib取得了显著突破。临床试验结果显示，sotorasib在CodeBreak 100/200研究中作为二线治疗的客观缓解率(ORR)为28%，中位无进展生存期(PFS)为5.6个月;adagrasib在KRYSTAL-1/12研究中显示出的颅内ORR达到42%，中位总生存期(OS)为12.6个月。此外，新型药物如divarasib(ORR为53%)和专门针对KRAS G12D突变的MRTX-1133等正在进入III期试验阶段。然而，耐药机制如MET扩增和MAPK通路再激活等问题依然存在，联合SHP2抑制剂或免疫疗法被认为是克服这些挑战的潜在策略。目前，正在进行的试验包括KRAS抑制剂与免疫疗法、MEK抑制剂、SHP2抑制剂等的多种组合治疗方案。

　　EGFR靶向治疗

　　在EGFR靶向治疗领域，第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼作为一线治疗显示出显著疗效，根据FLAURA-2研究的数据，奥希替尼的中位无进展生存期(PFS)达到25.5个月。与此同时，新型组合疗法也在积极探索中。MARIPOSA试验结果显示，埃万妥单抗(一种EGFR/MET双特异性抗体)联合Lazertinib的中位PFS为23.7个月。此外，在HER3靶向治疗方面，靶向HER3的抗体偶联药物(ADC)HER3-DXd在后线治疗中的表现也值得关注。研究数据显示，HER3-DXd的ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月。针对罕见突变如EGFR 20号外显子插入突变(ex20ins)，舒沃替尼和伏美替尼均表现出较优的疗效，获得了美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定，ORR分别为54%和69%。这些新疗法为携带不同EGFR突变的NSCLC患者提供了更多的治疗选择。

　　HER2靶向治疗

　　在HER2靶向治疗领域，靶向HER2的ADC 德曲妥珠单抗(T-DXd)在DESTINY-Lung01试验中显示出了出色的疗效，后线治疗的ORR为55%，中位OS达17.8个月，但间质性肺病(ILD)的风险需要特别关注。新型TKI如zongertinib和BAY2927088也展现了潜力，分别实现了72%和70%的ORR。尽管这些进展令人振奋，HER2靶向治疗仍面临挑战，包括毒性管理(如ILD)和中枢神经系统(CNS)渗透性的优化。这些挑战需要通过进一步的研究和创新疗法来克服，以提高治疗的安全性和有效性。

　　MET靶向治疗

　　在MET靶向治疗领域，针对MET14号外显子跳跃突变(METex14)的标准治疗包括卡马替尼和特泊替尼，两者的一线ORR分别为68%和57.3%。此外，抗体偶联药物(ADC)Teliso-V(MET-ADC)在MET过表达的患者中显示出28.6%的ORR。值得注意的是，高拷贝数扩增的患者对这些治疗的反应更为显著。尽管取得了这些进展，耐药性仍然是一个挑战，特别是在不同患者群体中的疗效差异需要进一步研究和优化治疗策略。

　　ALK靶向治疗

　　在ALK靶向治疗领域，第三代TKI劳拉替尼是一线药物，CROWN研究显示其5年PFS率为60%，显著优于克唑替尼的8%。新型第四代TKI NVL-655对常见的耐药突变如G1202R/L1196M显示出良好的有效性。然而，在使用这些药物时，需要特别关注副作用的管理，尤其是高脂血症和认知功能影响等问题。

　　ROS1靶向治疗

　　在ROS1靶向治疗领域，恩曲替尼和瑞普替尼是一线治疗的优选药物，分别显示出77%和79%的ORR。对于耐药突变，Taletrectinib表现出显著疗效，特别是在处理溶剂前沿突变的情况下，其在未接受过TKI治疗的患者中的ORR达92%。

　　RET靶向治疗

　　在RET靶向治疗领域，高选择性RET抑制剂如塞普替尼和普拉替尼显著改善了治疗效果。塞普替尼在LIBRETTO-001研究中显示出64%的ORR和24.8个月的中位PFS，并具有良好的中枢神经系统渗透性。普拉替尼在ARROW研究中的初治和既往治疗患者的ORR分别为72%和59%，中位PFS分别为13.0和16.5个月。然而，G810X突变等耐药机制限制了这些药物的长期疗效。为应对这些耐药问题，新一代抑制剂如HSN608正在开发中。基于RNA的检测提高了RET融合的诊断准确性，对优化治疗方案至关重要。

　　FGFR靶向治疗

　　在FGFR靶向治疗领域，尽管目前尚未有专门针对NSCLC的FGFR靶向药物获批，但几种FGFR抑制剂如佩米替尼、福巴替尼和厄达替尼已被批准用于其他癌症类型，如胆管癌和尿路上皮癌。这些药物在FGFR突变的NSCLC患者中也显示出一定的疗效，例如厄达替尼在一例FGFR3-TACC3融合的IV期鳞状细胞肺癌患者中实现了11个月的疾病控制。此外，针对FGFR融合的LOXO-435药物正在进行I期临床试验，该试验有望为NSCLC患者提供新的治疗选择，并进一步验证FGFR靶向治疗的潜力。

　　TROP2靶向治疗

　　ADC药物戈沙妥珠单抗作为后线治疗，其ORR为19%，中位PFS为5.2个月。Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)在III期试验中显示出优于多西他赛的PFS(4.4个月对比3.7个月)。然而，这些药物的应用仍面临挑战，特别是生物标志物如TROP2膜表达比例需要进一步验证，以优化患者选择和治疗效果。这些进展为多种癌症类型的患者提供了新的治疗希望，并显示出了了持续研究的重要性。

　　结论

　　随着针对特定驱动驱动基因突变靶向治疗的发展，NSCLC的治疗前景正在发生变革性进展。本综述强调了在靶向KRAS、EGFR、HER2、MET、ALK、RET、ROS1、TROP-2和FGFR突变方面取得的显著进展，为传统治疗选择有限的患者提供了更多治疗选择和更好的预后。下一代抑制剂和ADC的疗效标志着个体化医疗的重大突破。分子检测在初诊和疾病进展时的应用至关重要，有助于识别可靶向的驱动突变和耐药机制。未来的研究将聚焦于联合治疗策略、耐药机制解析和生物标志物驱动的疗法，以进一步优化NSCLC的精准治疗，提高患者的生存率和生活质量。