晚期前列腺癌PSMA诊疗一体化治疗新格局

　　随着分子生物学技术的广泛应用和放射性核素示踪技术的迅速发展，分子核医学异军崛起,在人类健康预防、保健与疾病诊治方面发挥了重要作用，近年来取得了令人瞩目的成就。2023年3月17～19日，“2022年长三角核医学学术会议暨核医学分子影像指导免疫治疗学习班”在南京顺利召开，在本次会议上，针对PSMA靶向治疗、PSMA诊疗一体化、放射药物研发等临床热点问题，核医学领域内专家都进行热烈讨论和分享，疫情后核医学领域首会受到了非常大的瞩目。值此会议之际，特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科临床医学中心韩邦旻教授和南京医科大学影像学院核医学系主任王峰教授分享国内前列腺癌的诊疗现状以及新型放射性配体疗法的应用经验与未来前景。

　　韩邦旻教授：目前，中国前列腺癌发病率呈快速上升趋势，2020年我国新发前列腺癌115426例，发病率为15.6/100000，居目前中国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第一位。

　　中国前列腺癌筛查与早诊早治指南建议在高风险人群中，充分知晓筛查获益和危害后，开展基于PSA检测的前列腺癌筛查。前列腺癌高风险人群年龄为60-74岁，若有明确前列腺癌家族史，筛查年龄应提前至45岁。PSA检测是首选的前列腺癌筛查手段，一旦发现PSA异常，应进行进一步检查，包括直肠指检、前列腺MRI、PET-CT以及前列腺穿刺活检。对于诊断为高危前列腺癌或肿瘤负荷较大的患者，可对肿瘤组织进行基因检测，并根据分析结果给予患者精准治疗。

　　在我国多数患者就诊时已属中晚期，5年生存率很低。数据显示，50%前列腺癌患者初诊时已发生骨转移，晚期前列腺癌患者骨转移发生率超过70%。骨转移常导致骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫以及骨手术等症状性骨骼事件(SSE)，严重影响患者生存和生活质量。因此，“活得长”+“活得好”成为mCRPC患者的核心诉求。

　　韩邦旻教授：手术方面，目前来说，95%以上前列腺癌可选择机器人根治术，其效果与开放手术相当、创伤小，传统手术前列腺暴露困难，达芬奇机器人可无死角、精细展示每个解剖细节，灵活的机械臂可很好地完成解剖，并在功能、血管神经束、括约肌、尿道的保留方面更有优势，可更好地保护患者的尿控及勃起功能。达芬奇机器人应用范围越来越广，理论上腹腔镜能做到的外科手术达芬奇机器人均可做到，且稳定性及灵巧性更好，包括肾部分切除、输尿管切开取石、膀胱手术、膀胱全切等。对于前列腺癌根治术，达芬奇机器人是目前公认最有优势的手段。我们医院2019年装机了第四代XI达芬奇机器人(上海第一台)，我们目前开展的前列腺癌根治术，24小时尿控率将近70%，手术后两周尿控率能达到80%，拔管后两周能达到80%。机器人手术不但能彻底切除肿瘤，而且在患者的功能保留和生活质量保障方面都有很大优势。

　　近年来，新型内分泌药物不断推陈出新，在很大程度上重塑了前列腺癌整体治疗格局，但在晚期转移性前列腺癌患者中，单药方案的实际临床疗效仍然十分有限，亟需探索更有效的新型治疗方案延长患者生存、改善生活质量。此外，如何排兵布阵、选择最佳用药顺序仍需要进一步探索。对于药物治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，传统的雄激素剥夺治疗(ADT)效果欠佳，而现有新型的内分泌治疗方案明显提升了疗效，加之手术治疗、化疗、局部放疗和新型放射性配体靶向治疗，如177Lu-PSMA-617，将会大大提升治疗效果。

　　在前列腺癌综合诊治方面，我们团队一直以来都联合肿瘤科、影像科、病理科、放疗科、核医学科、康复科、心理科等组成专业MDT团队，每周定期开展MDT讨论，为患者制定个体化治疗方案和精准治疗，从而实现对患者的全程化管理。

　　韩邦旻教授：前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种在前列腺癌细胞膜上过表达的II型跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞上的表达是正常组织的100-1000倍。177Lu-PSMA-617是一种放射性核素偶联药物，将小分子靶向化合物PSMA-617和治疗性放射性同位素177Lu结合，其对PSMA具有高亲和力，进入血液后，可精准识别表达PSMA的前列腺癌细胞，并与之结合，随后通过胞吞作用被内化至癌细胞内，可在癌细胞中存活数天，177Lu会在癌细胞内部辐射出足以杀死癌细胞的β射线，使癌细胞的DNA断裂，从而实现治疗前列腺癌的目的。

　　王峰教授：PSMA具有谷氨酸羧肽酶或叶酸水解酶活性，这种酶和底物的结合非常高效，其底物包括叶酸、氨甲蝶呤和谷氨酸等。PSMA表达直接与前列腺癌侵袭性相关，PSMA高表达代表着患者侵袭性更强，更易发生转移。从机制上讲，肿瘤细胞需要叶酸，若PSMA高表达，肿瘤产生的叶酸更多，肿瘤生长得就更快。因此，针对PSMA的靶向疗法在前列腺癌中极具应用价值。

　　在诊断领域，PSMA显像的优势在于，第一，可定位原发病灶;第二，可指导区域和远处淋巴结转移;第三，在内脏和骨骼转移方面具有非常好的诊断价值，因此，能更好地指导治疗。一般临床上做不到全身磁共振，即使做到全身磁共振，对淋巴结的探测也不能确定淋巴结转移，但利用核医学，PSMAPET/CT可很好地进行N分期和M分期。更有优势和更重要的是，PSMAPET/CT可以做到风险程度分层。此外，PSMAPET/CT可探测肿瘤的生物学行为，尤其对术前患者来说，PSMAPET/CT相比其他检查更重要。

　　前列腺癌已进入个体化治疗时代，需根据患者具体情况选择方案。新兴的针对PSMA的放射性配体疗法，例如177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T等将极大地提高前列腺癌的疗效，改善患者生活质量。

　　韩邦旻教授：基于III期VISION研究结果，177Lu-PSMA-617已于2022年获FDA和欧盟批准上市，成为首款用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的放射性配体疗法。

　　VISION是一项国际性、开放标签、多中心的III期临床研究，旨在评估177Lu-PSMA-617联合标准治疗对比标准治疗用于mCRPC的疗效和安全性。研究纳入831例PSMA阳性经治mCRPC患者，入组患者既往至少接受一种雄激素受体抑制剂治疗和一种或两种含紫杉类方案。结果显示，与对照组相比，177Lu-PSMA-617联合标准治疗组死亡风险下降38%，中位总生存期显著延长(15.3个月 vs 11.3个月，P<0.001)，中位影像学PFS也显著延长(8.7个月 vs 3.4个月，P<0.001)，首次症状性骨骼事件时间得到显著延缓(11.5个月 vs 6.8个月，P<0.001)。

　　目前有近30项关于177Lu-PSMA-617联合放疗、化疗、免疫和靶向治疗的研究正在进行中。值得一提的是，中国和全球正在同步开展177Lu-PSMA-617联合标准治疗用于转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者的III期PSMAddition研究，我们医院也参与其中，目前正在患者入组阶段。

　　王峰教授：从临床经验来看，第一，与传统疗法相比，177Lu-PSMA-617疗效较好：大部分患者显示PSA下降和肿瘤缩小，即使有小部分患者PSA下降不是很明显，但生活质量都得到改善。第二，副作用比较小：与传统放化疗相比，患者更易耐受。第三，住院时间较短：接受该疗法患者住院时间约为2天，对患者来说更加方便。在临床实践中，有越来越多的老年前列腺癌患者更愿意接受这样的治疗。

　　177Lu-PSMA-617可在肿瘤细胞内不断浓聚，肿瘤细胞对其有内吞作用。表达PSMA的肿瘤细胞对177Lu-PSMA-617有非常好的摄取，而正常组织几乎没有摄取，在显像过程中，我们可以发现，在一定时间内，肿瘤部位显示非常好的治疗效果，而在膀胱和肾脏等部位几乎没有摄取。177Lu-PSMA-617新型疗法可向PSMA丰富表达的前列腺癌细胞和微环境发射中能β粒子。β粒子能量较低，产生的骨髓抑制作用较小。治疗1～2周时，虽可引起短暂的白细胞下降，但经过一个月治疗后能够逐渐恢复，总体上骨髓抑制并不明显，无需干预措施。

　　关于辐射安全，第一，放射性核素Lu177在软组织中的平均穿透范围为670μm，这使得它在对原发灶及转移灶肿瘤细胞发挥杀伤作用的同时可有效降低辐射相关副作用的发生，保证了治疗安全性;第二，Lu177物理半衰期为6.7天，可在病灶中长期发挥着治疗作用。第三，Lu177发射的γ射线有两个能量峰：208keV和113keV，可非常好地用于显像，从而更好地评估肿瘤摄取、肿瘤内潜在分布，实现疾病诊疗一体化。

　　王峰教授：本届长三角核医学学术会议是疫情之后核医学领域第一次线下会议，得到了同行的广泛关注。会议从核医学出发，紧扣临床，针对PSMA靶向治疗、PSMA诊疗一体化、放射药物研发等热点话题，多学科领域专家碰撞出思想火花。本次会议为进一步推动放射性配体疗法等新型疗法在前列腺癌精准治疗和诊疗一体化进程拉开了帷幕，我们将继续开展学术交流，共同努力达成前列腺癌精准治疗和诊疗一体化的目标。

　　韩邦旻教授：我们需要加快放射配体疗法的审批和准入，让其尽快在中国落地，让广大前列腺癌患者有机会用到该疗法。政府和医院共同推进核医学科病房的基础建设，尽快解决放射性核素的使用、诊疗等资质问题。此外，需要尽快建立统一的共识标准，如诊断标准、出院辐射剂量标准等，以指导临床医师规范使用放射性配体疗法。放射性配体疗法的临床应用需要加强核医学科和泌尿外科等多个科室的合作，应共建MDT模式，包括泌尿外科、核医学科、肿瘤内科、放射科、病理科、介入科等科室，以更好地服务广大患者。

　　癌症药物网药师温馨提醒：患者可以在主治医生或专业药师的指导下，根据自身的实际情况，选择适合的治疗方案，药物选择因患者个体性差异而往往不同，详情请咨询癌症药物网药师，全国统一免费服务热线：400-700-0899，这有逾百位专科药师为您个体化治疗方案、提供全程安全用药指导。

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