在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗，它就是帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。近日，该组合再登《柳叶刀肿瘤学》杂志，在胃癌领域大放异彩，DCR达100%，ORR达63%！2020ASCO会议上也公布了“可乐”组合在肝癌和肾癌领域的临床数据，肝癌一线治疗mOS达22个月；肾癌后线治疗ORR达55%，且免疫耐药患者也可获益！此外，在今年年初，JCO杂志也发表了“可乐”组合在6大晚期实体瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期临床数据，治疗效果明显！至此，“可乐”组合已在包括肺癌、肝癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌在内的8大癌种中显示出优秀的抗肿瘤活性，未来可期！

　　胃癌：登顶柳叶刀！“可乐”组合再创佳绩，CR为3%，DCR达100%！

　　6月23日，《柳叶刀·肿瘤学》在线发表了一项关于“K药+仑伐替尼”在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中疗效和安全性的II期临床试验的研究结果：DCR达100%，ORR为69%，CR为3%，且安全可控，晚期胃癌患者即将迎来新的联合疗法！

　　研究设计

　　EPOC研究是一项开放标签的单臂Ⅱ期试验，入组29例初治或者既往接受过一线治疗的复发或转移性胃/GEJ腺癌患者，其中2名患者为dMMR型肿瘤，27名患者为pMMR型肿瘤；所有患者的中位TMB为10Mut/Mb；34%的患者PD-L1CPS<1，66%的患者PD-L1CPS≥1，7%的患者PD-L1CPS≥10。所有患者每日口服仑伐替尼20mg，每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg。研究的主要终点为根据RECIST标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点为安全性、根据irRECIST标准评估的ORR、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　研究结果

　　根据RECIST标准，所有患者的ORR为69%，其中CR为3%，PR为66%；pMMR患者的ORR为70%。根据irRECIST标准，ORR为69%（95%CI，49%~85%）。DCR为100%（95%CI，88~100%）。“可乐”组合治疗胃癌患者的mPFS为7.1个月（95%CI5.4–13.7），mOS尚未达到NR（95%CI11.8~NR）

　　不良反应：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。

　　亚组分析

　　1.PD-L1CPS≥10vsCPS≥1vsCPS＜1的患者的ORR分别为100％vs84％vs40％；

　　2.高TMB（≥10）vs低TMB的患者的ORR分别为82％vs60％。

　　3.PD-L1CPS≥1vsCPS＜1的患者的mPFS分别为9.1个月vs5.9个月；

　　4.高TMB（≥10）的患者与低TMB的患者的mPFS分别为9.8个月和9.5个月，差异有统计学意义。

　　综上所述，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期胃癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。在这些结果的基础上，计划进行一项验证性随机研究，期待后续能再度传来好消息！

　　肝癌：一线治疗总生存期长达22个月，已获得突破性疗法认定！

　　在2020ASCO的壁报讨论中，也更新了“可乐”组合一线治疗肝癌的临床数据，中位OS达22个月，毫无疑问地证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的优异疗效。

　　研究设计

　　KEYNOTE-524/Study116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究。患者接受每3周一次静脉输注200mg剂量帕博利珠单抗，同时每日一次口服仑伐替尼(根据基线体重：<60公斤，8mg；≥60公斤，12mg)。主要终点是客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)。

　　研究结果

　　所有患者的ORR为46%(95%CI,36~56.3)，CR达11%；mPFS为9.3个月(95%CI,7.1~9.7)；mOS为22.0个月(95%CI,20.4~NE)；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%）。

　　此次ASCO更新数据显示，肿瘤缓解率达到了46%，CR占比11%，总生存期（OS）更是长达22个月之久！但因为是单臂研究，缺少对照，该治疗方案究竟能带来多大的生存获益还有待于Ⅲ期研究的证实，目前Ⅲ期临床试验正在开展中。

　　肾癌：后线治疗ORR达55%！PD-1/PD-L1耐药患者也可获益！

　　2018年，FDA就已授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！而在今年的ASCO会议上，除了更新“可乐”组合一线治疗肝癌的最新数据外，也公布了该组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据，疗效惊艳！

　　研究设计

　　此次ASCO更新了来自KEYNOTE-146/Study111研究II期部分肾细胞癌队列的结果。共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。所有患者接受每3周一次静脉输注200mg剂量帕博利珠单抗，同时每日一次口服仑伐替尼20mg。研究的主要终点是研究者根据irRECIST标准评估的治疗第24周的ORR。

　　研究结果

　　第24周时的ORR为51%(95%CI:41-61)；总体ORR为55%，PR为55%；mDOR为12个月(95%CI:9-18)，mPFS达到11.7个月(95%CI:9.4-17.7)，12个月PFS率为45%(95%CI:32-57)；mOS尚未达到(95%CI:16.7-NR)，12个月OS率为77%(95%CI:67-85)。

　　研究结果表明，即便是对于PD-1/L1耐药的肾癌患者，“可乐”组合依然能达到55%的有效率，并且中位反应持续时间(DOR)达到了12个月，临床表现优异，为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。

　　子宫内膜癌：二线治疗CR达10.6%！成“可乐”组合首个获批适应症

　　2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study111的临床试验结果。

　　研究设计

　　这是一项单臂、多中心、开放标签、多队列的试验，纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，这些患者每天口服20mg仑伐替尼，每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR)。

　　研究结果

　　ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR

　　mDoR：未达到，69％（n=25）的患者DoR≥6个月。

　　早在2019年3月，柳叶刀子刊《TheLancetOncology》就刊登了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期子宫内膜癌的中期试验分析。研究招募了54例相关患者，其中53例纳入分析。中位随访时间为13.3个月，患者的中位PFS达到7.4个月；第24周时有21例（39.6%）患者获得客观应答，其中1例患者病情得到完全缓解，20例患者病情部分缓解。

　　由此可见，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗晚期复发性子宫内膜癌效果明显，并且此次获批让不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者在疾病复发时有药可医！

　　JCO重磅发文，“可乐”组合闪耀6大癌种，势不可挡！

　　今年年初，JCO杂志发表了帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究结果。

　　研究设计

　　这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。1b期研究得出的推荐剂量为仑伐替尼20mg/天，帕博利珠单抗200mg/3周一次。II期研究的主要终点为24周的ORR。共纳入了137例晚期实体瘤患者，包括30例肾癌、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌及20例尿路上皮癌患者，大部分患者（75%）既往都接受过系统治疗。

　　研究结果

　　结果显示，该组合在各个癌种的疗效都非常不错，ORR（客观缓解率）至少在25%以上，最高达到了70%。DCR（疾病控制率）也都能控制在70%之上。此外，中位DOR（缓解持续时间）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。

　　①非小细胞肺癌：

　　总ORR为33%，24周的ORR也是33%，其中有1例完全缓解（CR）。DCR为80%。中位DOR为10.9个月，中位PFS（无进展生存期）为5.9个月。截至数据分析，仍有29%患者在接受该方案治疗。对于晚期NSCLC，无驱动基因突变下ORR超过30%已经算是不错的疗效，毕竟PD1单药在总人群的ORR也不到20%。

　　②肾癌：

　　总ORR达到70%，24周的ORR为63%。DCR达到97%。中位DOR为20个月，中位PFS为19.8个月。截至数据分析，仍有30%患者在接受该方案治疗。

　　③子宫内膜癌：

　　总ORR为52%，24周的ORR为52%，其中两例达到CR。DCR为96%。中位DOR未达到。中位PFS为9.7个月。

　　④头颈鳞癌：

　　总ORR为46%，24周的ORR为36%。DCR为91%。中位DOR为8.2个月。中位PFS为4.7个月。

　　⑤黑色素瘤：

　　总ORR为48%，与24周ORR相同。DCR为81%。中位DOR为12.5个月，中位PFS为5.5个月。

　　⑥尿路上皮癌：

　　总ORR与24周ORR一样，都是25%。DCR为70%。中位DOR未达到。中位PFS为5.4个月。

　　综上所述，“可乐”组合不仅疗效猛，能跨癌种使用，更重要的是还做到了去化疗，为众多肿瘤患者带来新希望。

　　真实案例：“可乐”组合联合治疗晚期肝癌，肿瘤完全缓解

　　一例中晚期肝癌伴肝硬化（Child-PushB）的患者，在接受肝动脉栓塞，并且使用恩替卡韦进行抗病毒治疗后疾病进展，由于索拉非尼仅推荐给肝功能为Child-PughA级的患者，所以患者未使用索拉非尼。基于KEYNOTE-224试验结果，患者在2018年2月8日开始使用100mg(2mg/kg，q3w)的帕博利珠单抗，耐受性良好。CT显示肝脏病变和肝门外淋巴结转移。经过一个周期的帕博利珠单抗治疗后，患者的AFP值从给药前47739.14ng/ml增加到55107.82ng/ml。由于患者临床状态稳定推测可能出现假进展，医生建议病人继续治疗。然而，患者非常担心疾病进展，2018从3月10日起，开始每日服用8mg的仑伐替尼联合先前的帕博利珠单抗。但因不良反应，仑伐替尼剂量调整至4mg。

　　在4、8、12个周期的联合治疗后，2018.06.12影像学评估显示肝脏病变显著减小，随后2018.08.22的CT扫描也显示肿瘤进一步缩小。最终在2018年11月12日，根据肿瘤评估标准（mRECIST），疾病完全缓解（CR），甲胎蛋白也降至正常范围。他继续接受治疗，每两个月进行一次扫描，至该文投稿前今没有复发的迹象。PFS为19个月，自肝癌确诊以来已经有22个月。

　　可乐组合减量不减效，完全缓解！为晚期肝癌患者创造奇迹

　　小结

　　随着精准治疗的不断研究和发展，肿瘤的治疗方向从免疫或靶向单药治疗转向联合治疗，研究比较多的就属靶向联合免疫治疗了。而在靶向免疫联合治疗领域，基于帕博利珠单抗+仑伐替尼在上述八大癌种中的临床数据，我们可以毫不夸张地说，目前，肿瘤领域首屈一指的靶免联合方案非“可乐”组合莫属！虽然在某些癌种中的研究尚处在初期，但是相信这一组合在实体瘤中的后续研究不会让我们失望的！

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