2023年3月16日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准达拉非尼联合曲美替尼用于≥1岁且需要全身治疗的BRAF V600E突变型低级别神经胶质瘤(LGG)儿童患者。此外，FDA还批准了这两种药物的新口服制剂，适用于无法吞咽药丸的患者。此次批准主要基于CDRB436G2201研究。

　　研究简介

　　CDRB436G2201研究是一项多中心、开放标签、II期临床试验，研究人员在此分析了需要行一线全身治疗的LGG患者队列的研究结果。患者的BRAF突变状态可通过本地或中心实验室进行前瞻性评估，中心实验室还可通过对肿瘤样本进行回顾性评估以确定突变状态。患者以2:1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼(D+T)或卡铂联合长春新碱(C+V)治疗。D+T的给药剂量取决于患者的年龄和体重，治疗持续至患者无法获益或毒性不可耐受。C+V的给药剂量分别为175 mg/m2和1.5 mg/m2(对于<12 kg的患者则为0.05 mg/kg)，在为期10周的诱导治疗结束后，进行8个周期的维持治疗，每个周期为6周。所有患者完成至少32周的治疗后，进行初步的结果分析。研究的主要疗效终点是基于RANO LGG(2017)标准进行独立审查评估的总有效率(ORR)。其他疗效终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

　　研究的LGG队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37例。结果显示，D+T组的ORR为46.6%(95%CI，34.8%-58.6%)，C+V组的ORR为10.8%(95%CI，3.0%-25.4%)，D+T组的ORR存在显著获益(p≤0.001)。D+T组的中位缓解持续时间(DOR)为23.7个月(95%CI，14.5-NE)，C+V组中位DOR尚不可评估(95%CI，6.6-NE)。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1个月和7.4个月(HR=0.31，95%CI，0.17-0.55;p=0.001)。中期分析的OS结果未达到统计学意义。

　　针对接受D+T治疗的儿童患者群体(N=166)的汇总分析显示，，最常见(>20%)的不良反应包括发热(66%)、皮疹(54%)、头痛(40%)、呕吐(38%)、肌肉骨骼疼痛(36%)、疲劳(31%)、皮肤干燥(31%)、腹泻(30%)、恶心(26%)、鼻衄和其他出血事件(25%)、腹痛(24%)和痤疮样皮炎(23%)。最常见(>2%)的3级或4级实验室异常包括中性粒细胞计数下降(20%)、丙氨酸转氨酶升高(3.1%)和天冬氨酸转氨升高(3.1%)。

　　推荐剂量

　　达拉非尼联合曲美替尼在儿童患者中的用药剂量基于体重，其中达拉非尼每日口服两次，曲美替尼每日口服一次，治疗持续至疾病进展或毒性不可耐受。

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