小细胞肺癌(SCLC)治疗棘手、预后差，且多数为广泛期(ES-SCLC)、肿瘤分期晚，化疗时代持续长达三十余年，疗效有限。IMpower133研究首次将免疫治疗成功引入ES-SCLC一线治疗，带来长生存获益。2020年2月，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(泰圣奇?)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准ES-SCLC一线治疗适应症，重塑临床格局。值此三周年庆典之际，吉林省肿瘤医院程颖教授特接受专访，宏观回溯领域进展、引领前行方向;同时，本文特别整理相关重要循证，鉴往知来，共启新程。

　　Q1：近年来SCLC的治疗存在哪些挑战?未来的发展方向如何?

　　程颖教授

　　小细胞肺癌是一种高级别肺神经内分泌肿瘤，占所有肺癌的15-20%。小细胞肺癌侵袭性强、早期转移，易复发，预后差，5年总生存率不足7%。由于小细胞肺癌起源多样，基因组复杂，没有可以药用的驱动基因，治疗进展比较缓慢。在长达三十余年的时间中，依托泊苷+铂类始终是小细胞肺癌的一线标准治疗选择，但是疗效非常有限，中位的生存时间只有8-10个月，临床治疗需求远未得到满足。

　　2018年IMpower133研究首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合标准化疗能够显著改善广泛期小细胞肺癌的生存，该研究成为广泛期小细胞肺癌治疗的里程碑，建立了广泛期小细胞肺癌一线治疗新标准，也成功引领了小细胞肺癌免疫治疗研究的热潮。免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究风起云涌。2019年CASPIAN研究进一步证实了IMpower133研究的结果，而2022年我国自主研发的PD-L1抑制剂联合化疗的CAPSTONE-1研究在中国广泛期小细胞肺癌的一线治疗中也获得显著生存改善，为广泛期小细胞肺癌一线治疗提供了更多的选择。而ASTRUM-005研究首次证实了PD-1抑制剂联合化疗亦能够给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益，为广泛期小细胞肺癌的一线治疗增添了新的选择。

　　虽然小细胞肺癌对初治治疗非常敏感，但复发进展几乎不可避免。而目前复发小细胞肺癌的治疗同样进展缓慢。尽管拓扑替康在复发小细胞肺癌的治疗中效果有限，并且有明显的骨髓抑制毒性，但其作为复发小细胞肺癌的标准治疗选择，30余年仍未被超越。新化疗药物芦比替丁二线治疗小细胞肺癌的Ⅱ期研究呈现出了充满前景的疗效，在中国开展的桥接研究也获得了与国际研究一致的结果。新的验证研究、联合免疫治疗的研究也正在进行。

　　我国自主研发的小分子多靶点抗血管药物安罗替尼为三线及后线小细胞肺癌带来PFS和OS的获益，填补了我国小细胞肺癌后线治疗的空白。安罗替尼联合化疗、联合免疫治疗、联合PARP抑制剂在复发小细胞肺癌的探索也已看到初步的疗效。双特异性T细胞连接器AMG757 (Tarlatamab)因其一方面通过DLL3靶向肿瘤细胞、一方面通过CD3诱导T细胞增殖活化实现定向杀伤肿瘤细胞的作用而备受关注。AMG757治疗复发小细胞肺癌的I期研究中确认的客观缓解率达到23%，中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月，而且具有良好的安全性，成为复发小细胞肺癌充满前景的治疗选择。靶向B7H3的ADC药物DS-7300在I期研究中纳入了20例复发小细胞肺癌，确认的ORR为53%，DOR为5.5m，DS-7300同样也具有良好的安全性，鉴于DS-7300在复发小细胞肺癌中令人鼓舞的疗效，DS-7300治疗复发SCLC的Ⅱ期研究已经开启，是复发小细胞肺癌重要的探索方向。

　　近年来，随着小细胞肺癌分子分型的提出，基于分子分型的精准治疗成为小细胞肺癌未来的发展方向，但是精准治疗要在小细胞肺癌实现突破还需要更多、更深入的探索。

　　Q2：您对IMpower133研究的地位予以了高度评价，那么具体到SCLC的临床治疗格局和药物治疗策略方面，该研究带来了哪些变革?

　　程颖教授

　　IMpower133研究作为小细胞肺癌的里程碑式研究，成功使阿替利珠单抗成为首个获批用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的免疫疗法，其联合化疗的治疗方案快速写入了NCCN和CSCO指南，在建立广泛期小细胞肺癌一线治疗新标准的同时，也开启了小细胞肺癌的免疫治疗时代。CASPIAN研究和CAPSTONE-1研究进一步证实了IMpower133研究，而ASTRUM-005研究证实了PD-1抑制剂同样能够为广泛期小细胞肺癌带来生存改善，而且让广泛期小细胞一线治疗的总生存达到新的高度。虽然免疫治疗让广泛期小细胞肺癌的生存显著改善，但与免疫治疗为NSCLC带来的获益相比，免疫治疗给SCLC带来生存获益仍然有限，探索更加高效的免疫治疗策略成为新的探索方向。我们在IMpower133研究治疗模式基础上(阿替利珠单抗联合标准化疗)增加小分子多靶点抗血管药物安罗替尼治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究已经完成，今年有望公布结果。同步或者序贯放化疗作为局限期小细胞肺癌的标准治疗模式已经有30余年未曾改变，免疫治疗也开始向局限期小细胞肺癌探索，同步放化疗后免疫巩固治疗或者从诱导治疗开始免疫治疗就开始介入的若干Ⅲ期研究正在进行中，期待这些研究能够建立局限期小细胞肺癌的新治疗模式。免疫单药在复发小细胞肺癌虽然疗效非常有限，但是免疫联合化疗、免疫联合抗血管药物、免疫联合PARP抑制剂在复发SCLC的探索也充满前景。

　　迄今为止，阿替利珠单抗上市3周年在即，其引领的革命性进展以及为SCLC治疗领域开辟的广阔道路堪称有目共睹。临床医生手中拥有了能造福患者的最先进、最有力的武器，研究者获得了通过拓展用药时机和联合方案来深入挖掘阿替利珠单抗应用价值的多项契机，而更为关键的是，数以万计的SCLC患者拥有了延长生命的希望之源。此诸多成果让身为医疗从业者的我们尤为欣喜、也尤为欣慰。希望阿替利珠单抗能在未来的更多个“3年”中，继续取得突破性进展，并为更多的中国患者带来持续获益。

　　阿替利珠单抗自2020年2月在中国获批首个适应症——联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗以来，在多个瘤种中步履不停、高光不断，肺癌领域目前共已斩获4项适应症。2021年4月和6月分别获批单药(PD-L1高表达人群)以及联合化疗(非鳞癌)一线治疗无EGFR/ALK基因突变的转移性NSCLC;2022年3月获批用于PD-L1阳性(TPS≥1%)、经手术切除、含铂化疗后的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者辅助治疗，应用范围持续拓展，惠及更广泛的中国患者。上市3周年，是总结成果的重要时间节点，亦是新的起点。期待下一个3年里，阿替利珠单抗取得更多突破性成果、造福更多肿瘤患者!

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