肺癌是我国目前发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%-85%，大部分患者就诊时已为晚期，失去手术机会。近年来，随着分子生物学的发展，针对特定信号通路和驱动因子的靶向治疗已成为驱动基因阳性晚期NSCLC的标准治疗方式，肺癌也由此进入精准治疗的新时代。本期特别邀请国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授盘点中国肺癌靶向治疗新药进展。

　　20世纪90年代，含铂两药化疗方案确认了在NSCLC中的治疗地位。进入21世纪以来，分子靶向治疗在肺癌领域扮演越来越重要的角色，尤其是以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的分子靶向药物的应用，显著改善了患者生存。抗血管生成药物也受到了高度关注和广泛研究。近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂一路高歌，已经改变了肺癌的治疗格局。

　　肺癌EGFR-TKIs研究进展

　　对于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，目前已呈现“三代同堂”的局面。一代EGFR-TKIs主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼;二代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼;三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。为进一步提高药物的可及性，国产三代EGFR-TKIs的研发正在加速推动。

　　阿美替尼是首个中国原研三代EGFR-TKI，AENEAS研究结果显示，阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC，较吉非替尼延长患者的无进展生存期(PFS)9.4个月(19.3 vs 9.9个月，HR=0.46，p<0.0001)，基于该研究结果，2021年12月，阿美替尼一线治疗适应症获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。

　　伏美替尼一线治疗适应症于2022年6月获的NMPA批准。FURLONG研究结果显示，伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC，较吉非替尼延长患者PFS9.7个月(20.8个月 vs 11.1个月，HR=0.44，p<0.0001)。并且在133例存在中枢神经系统(CNS)病灶的患者中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月(p=0.0011)。在60例具有可测量CNS病灶的患者中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS 客观缓解率(ORR)分别为91%和65%(p=0.0277)。

　　目前国内有多个三代EGFR-TKIs正在进行临床试验。瑞齐替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC的IIa期临床试验(NCT03386955)共纳入43例患者，盲态独立评审委员会(BICR)评价的ORR为83.7%,疾病控制率(DCR)为97.7%，中位PFS为20.7个月，研究者评价的中位PFS为22.0个月，并且EGFR 19del与L858R阳性患者的中位PFS无显著差异(20.7 vs. 17.7个月,p=0.1892)。

　　利厄替尼(ASK120067)IIb期临床试验(NCT03502850)共纳入301例EGFR T790M突变NSCLC患者，BIRC评价的ORR为68.8%，DCR为92.4%，中位PFS为11.0个月。

　　奥瑞替尼(SH-1028)II期临床试验(NCT03823807)纳入了227例NSCLC患者经一代或二代EGFR-TKIs治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变的NSCLC患者，BIRC评价的疗效：ORR为60.4%，DCR为92.5%;中位缓解持续时间(DoR)为12.5个月，中位PFS为12.6个月;6个月和12个月的PFS分别为70.7%和52.9%，中位总生存(OS)数据尚未成熟。

　　贝福替尼(D-0316)对比埃克替尼在初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中疗效和安全性的III期临床研究共纳入362例患者，IRC评价的贝福替尼和埃克替尼的中位PFS分别为22.1个月和13.8个月(HR0.49;95%CI 0.36-0.68;P<0.0001)，与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。

　　除了典型的L858R和19del突变之外，EGFR 20ins是EGFR中第三大最常见的突变，约占EGFR突变的4%-14%。EGFR 20ins对EGFR-TKI的疗效较差，只有少数对EGFRTKI敏感。舒沃替尼是一款国产EGFR exon20ins TKI，在异种移植瘤模型中显示出良好的药代动力学(PK)/药效学(PD)特性，且对EGFR野生型作用较弱。WU-KONG6研究结果显示，舒沃替尼治疗含铂化疗失败的EGFR exon20ins突变晚期NSCLC，总体人群的ORR为59.8%，基线合并脑转移患者的ORR为48.4%。DoR尚未达到，目前最长的DoR已超过9.7个月。PFS和OS数据尚不成熟。

　　肺癌ALK-TKIs研究进展

　　间变淋巴瘤激酶(ALK)重排也是NSCLC重要的治疗靶点，目前已获批多个ALK抑制剂，包括第一代药物克唑替尼、第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼，以及第三代的洛拉替尼等。国产ALK/ROS/MET-TKIs的研发也如火如荼。

　　伊鲁阿克(WX-0593)是一款国产新型ALK/ROS1抑制剂，对于ALK融合基因阳性NSCLC患者，Ⅰ期临床试验剂量扩展阶段(n=99)患者的ORR为56.6%,既往应用克唑替尼进展患者的ORR为45.7%，既往未应用过ALK-TKIs的患者ORR为76.3%。II期临床试验数据显示，伊鲁阿克用于克唑替尼耐药患者(n=146)的ORR为67.8%，DCR为96.6%，中位PFS为14.3个月。伊鲁阿克治疗ROS1阳性NSCLC患者的II期临床研究显示，未使用过克唑替尼的患者ORR为74%，克唑替尼耐药患者的ORR为22.2%。

　　Conteltinib (CT-707)是一款高活性的ALK/FAK/PYK2/IGF1R多靶点抑制剂，在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出可控的安全性、良好的PK特性和抗肿瘤活性。

　　依奉阿克(TQ-B3139)是一种国产新型ALK/ROS1/c-MET小分子TKI，I期研究结果显示依奉阿克在ALK或ROS1重排阳性晚期NSCLC患者中耐受性良好，而且表现出良好的抗肿瘤活性。Ⅲ期临床研究评估了依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，IRC评估的依奉阿克组的中位PFS尚未达到，克唑替尼组的中位PFS为11.89个月(HR=0.46，P<0.0001)。经研究者评估的中位PFS分别为22.7个月vs11.96个月(HR=0.43，P<0.0001)，ORR分别为81.68% vs 69.92%。

　　近年来，中国药物研发突飞猛进，在肺癌治疗领域取得了突破性成果，临床研究结果纷纷写入中国肺癌治疗指南，中国肺癌患者有了更多的治疗机会，获得了显著的生存延长。众多创新药物快速进入国家医保药品目录，其中相当一部分是肺癌治疗药物，为中国肺癌患者提供了更多更优的治疗选择。

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