TIME分类模型：助于实现晚期肺癌精准治疗

　　2023年3月21日，国际知名肿瘤学期刊《胸部肿瘤期刊》（JournalofThoracicOncology，IF=20.1）在线发表了中山大学肿瘤防治中心肺癌首席专家张力教授团队的最新研究成果：联合PD-L1表达和免疫浸润水平的肿瘤免疫微环境（TIME）综合分型模型可有效预测晚期NSCLC患者免疫治疗联合化疗的疗效。这是首个在III期随机对照临床试验中证明PD-L1高表达且免疫浸润高的晚期NSCLC患者是免疫治疗优势人群的研究。

　　改进癌症治疗的焦点：了解肿瘤微环境

　　近年来，免疫治疗联合化疗已经成为晚期NSCLC一线标准治疗。然而，目前免疫治疗的优势人群仍不清楚，现有的TMB和PD-L1等标志物预测价值也有限，因此迫切需要寻找更有效的生物标志物来筛选获益人群。

　　肿瘤免疫治疗先驱陈列平教授团队2022年在NatureReviewsDrugDiscovery杂志的“Adaptiveimmuneresistanceatthetumoursite:mechanismsandtherapeuticopportunities”一文中提出，肿瘤通过采用各种方法来适应并最终抵抗机体的免疫攻击。这些机制统称为适应性免疫抵抗（AIR）。肿瘤的微环境（TME）对AIR的产生有重要的作用。

　　了解肿瘤的微环境（TMC）应该是指导及改进当前癌症治疗的实用方法的关键焦点。他们提出可以结合肿瘤细胞PD-L1的表达和肿瘤周围浸润淋巴细胞（TIL）将肿瘤分为四种类型：PD-L1低/TIL低（I型）、PD-L1高/TIL高（II型）、PD-L1低/TIL高（III型）和PD-L1高/TIL低（IV型）。理论上，只有II型肿瘤才对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗敏感。

　　但是上述分类模型与免疫治疗效果的关系尚未被任何大型随机对照临床试验所证实；如何定义和定量评估肿瘤免疫浸润仍存在疑问；既往研究缺少化疗队列作为对照组，尚不清楚TIME分类模型是免疫治疗的预测指标还是预后指标；既往研究大都基于免疫组织化学染色的方法，缺少RNA测序数据验证。

　　鉴于此，张力教授团队利用本团队牵头开展的III期随机对照临床试验——ORIENT-11研究数据，全面评估了晚期NSCLC患者TIME分类模型与免疫治疗联合化疗的生存获益的关系。

　　PD-L1mRNA表达与免疫评分显著相关

　　1、筛选反映PD-L1和肿瘤免疫浸润的生物标志物

　　在反映肿瘤免疫浸润的所有变量中，预测价值最高的生物标志物是通过ESTIMATE的方法计算的免疫评分，通过xCell或quanTIseq等算法得出的TIL和CD8+T细胞丰度对免疫治疗的疗效也具有一定的预测价值（Figure1A-B）。对于反映PD-L1表达的变量，mRNA比TPS有更高的预测价值（Figure1C-D）。因此，该研究选择ESTIMATE算得的免疫评分和PD-L1mRNA这两个指标构建TIME分类模型，并按照中位数来划分高低表达。

　　2、PD-L1表达与肿瘤免疫浸润的相关性

　　在85例PD-L1mRNA表达较高的患者中，62例（72.9%）患者同时具有较高的肿瘤免疫浸润（Figure2A）。此外，PD-L1mRNA表达与免疫评分显著相关（Rs，0.53；P＜0.001）（Figure2B）。

　　3、TIME分类模型与生存结局的关系

　　在TIME的四个亚型中分别比较联合治疗和化疗，只有在亚型II中（具有高免疫评分和高PD-L1mRNA表达），PFS（HR，0.12；95%CI，0.06-0.25；P＜0.001）和OS（HR，0.27；95%CI，0.13-0.55；P＜0.001）的改善才有统计学意义（Figure3B，C）。

　　在联合治疗组中，亚型II的生存时间要长得多，中位PFS跟OS均尚未达到（Figure4A-B）。其他三个亚型的PFS则非常接近（亚型I：7.1个月；亚型III：7.1个月;亚型IV：7.1个月），而亚型III和IV的中位OS相较于亚型I略长（亚型I：14.6个月；亚型III：24.5个月；亚型IV：18.4个月）。在化疗组中，TIME各个亚型在PFS或OS均没有明显差异（Figure4C-D）。

　　TIME分类模型：实现晚期肺癌精准治疗

　　该研究表明PD-L1高表达且免疫浸润水平高的晚期NSCLC患者可以从抗PD-1免疫治疗联合化疗的一线治疗中获得更好的生存获益。对于缺乏PD-L1表达或低免疫浸润的患者，综合考虑免疫治疗相关毒性及经济负担，化疗可能是更好的治疗选择。

　　PD-L1表达联合免疫浸润的TIME分类模型有助于实现晚期肺癌的精准治疗，值得在未来研究中进一步探索验证。

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