人表皮生长因子受体2（HER2，也称ERBB2）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因之一，在亚洲人群（1.4%~6.7%）的突变发生率略高于欧美人群（1%~3%），其变异形式主要包括HER2基因扩增、HER2过表达和HER2突变。其中HER220外显子插入突变是HER2突变中常见的类型（48%）。现有的TKI类药物无法与其结合，难以发挥作用。针对HER2阳性的NSCLC，FDA已加速批准了靶向HER2的抗体偶联药物DS-8201的适应症。近期，JTO杂志公布了波奇替尼一线治疗HER220号外显子插入突变（20INS）NSCLC患者的疗效及安全性数据。

　　波齐替尼

　　波齐替尼是一款口服的泛HER家族抑制剂，可阻断HER-2第20外显子的插入突变并导致细胞的凋亡、增殖抑制。此次荣登JCO的研究就是ZENITH20研究队列4的结果。

　　ZENITH20研究是一项多队列临床试验，旨在评估波齐替尼在携带HER-2或EGFR突变的初治或经治NSCLC患者中的疗效。

　　队列2：2017年10月至2021年3月期间，经治的90名患者（先前接受治疗中位数：2；范围：1-6）。中位随访时间为9.0个月，客观响应率为27.8％（95％CI，18.9-38.2）;90例患者中的25例获得部分缓解（PR）。疾病控制率(DCR)为70.0％（95％CI，59.4-79.2）。大多数患者（74％）肿瘤缩小（中位缩小22％）。中位无进展生存期（PFS）5.5个月（95％CI，3.9-5.8），中位缓解时间（DoR）5.1个月（95％CI，4.2-5.5）。无论先前治疗的线路和类型是否存在中枢神经系统转移或者无论HER2突变类型，都可以看到临床获益。

　　本研究报道了在这项多队列研究中，队列4的结果。

　　队列4：2018年8月至2021年12月，共计80例患者入组，每日一次和每日两次组分别入组47例和33例患者，9例患者在数据分析时仍然接受研究药物治疗，全组患者中位年龄60.5岁，51%的患者为女性，68%的患者PS评分0-1分，99%的患者病理类型为腺癌。

　　在ITT人群中，独立评审委员会评估的ORR为39%，包括1%的CR和38%的PR，另有34%的患者评估为SD，DCR为73%，80%的患者瘤体出现不同程度缩小，另有16%的患者在第一次疗效评估前脱落，中位随访时间7.6个月，中位DOR和中位PFS分别为5.7个月和5.6个月。在每日一次和每日两次组，ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，中位DOR分别为5.7个月和未达到(随访时间较短，中位随访时间3.7个月)。

　　总之，波齐替尼在先前接受过HER2外显子20插入治疗或初治的NSCLC患者中都显示出抗肿瘤活性。除了波齐替尼，DS8201是非小细胞肺癌患者的HER2靶向药。

　　DS-8201

　　DS-8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），采用三共专有的DXdADC技术设计。由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)。兼顾靶向治疗的精准与化疗的高效，在各大癌种中均取得很好的疗效。

　　DESTINY-Lung01是一项多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（1-6线）。

　　2022年ESMO进一步分析了DESTINY-Lung01研究中HER2过表达队列（队列1）中DS-8201的疗效。此次报告针对HER2免疫组化（IHC）3+或2+人群，予以DS-82016.4mg/kg（队列1）或5.4mg/kg（队列1a），结果显示队列1和1a的ORR分别为26.5%和34.1%，mPFS分别为5.7个月和6.7个月，mOS分别为12.4个月和11.2个月。

　　2022年8月11日，美国FDA正式批准DS-8201上市，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。这是DS-8201获批的第4个适应症！也是非小细胞肺癌患者迎来的HER2靶向药，具有里程碑式的意义，这意味着，肺癌又一靶点被攻克！

　　DS-8201此次加速获批上市，是基于代号为DESTINY-Lung022期试验的数据。

　　DESTINY-Lung02（NCT04644237）是一项II期研究，旨在探索DS-8201在HER2突变转移性NSCLC患者中的疗效。在这项研究中，共有52名HER2+，不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在接受了全身治疗后，出现疾病进展后接受了DS-8201的治疗。

　　结果显示：客观缓解率（ORR）高达58%，其中29名患者(55.8%)出现部分缓解(PR)，1名患者(1.9%)出现完全缓解(CR)，病灶全部消失！这意味着近60%的晚期患者接受治疗后病灶缩小30%以上，甚至消失！

　　吡咯替尼

　　吡咯替尼（Pyrotinib）是一种口服的、不可逆的、针对HER1、HER2和HER4的泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂。已经获批用于HER2+乳腺癌。2020年7月2日，同济大学周彩存团队在JournalofClinicalOncology（IF=32.96）在线发表题为“PyrotinibinHER2-MutantAdvancedLungAdenocarcinomaAfterPlatinum-BasedChemotherapy:AMulticenter,Open-Label,Single-Arm,PhaseIIStudy”的研究论文，该研究是先前接受过铂类化疗的IIIB或IV期HER2突变肺腺癌患者被纳入接受400mg/d剂量的吡咯替尼治疗，为期21天。主要终点是每个独立审查委员会(IRC)的客观反应率。

　　2016年10月20日至2018年12月10日期间，60名患者接受了吡咯替尼单药治疗。截止至2019年6月20日的数据，IRC评估的客观缓解率为30.0%（95%CI，18.8%至43.2%）。具有不同HER2突变类型的所有亚组患者均显示出良好的客观缓解率。脑转移患者和非脑转移患者的客观缓解率相似（25.0%对31.3%）。mDoR为6.9个月（95%CI，4.9至11.1个月）。mPFS为6.9个月（95%CI，5.5至8.3个月）。mOS14.4个月（95%CI，12.3至21.3个月）。

　　总之，吡咯替尼在接受化疗的HER2突变NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　目前，Clinicaltrials官网中关于HER2+NSCLC的III期研究有吡咯替尼、DS-8201和波齐替尼，超过100项的Ⅱ期研究正在如火如荼的进行，相信未来HER2突变NSCLC患者也能取得很好的治疗效果。

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