2023年4月是头颈部肿瘤宣传月。头颈癌(HNC)是世界上第七大常见恶性肿瘤，其中口咽鳞状细胞癌(OPSCC)占西方国家病例的大多数。虽然头颈癌只占所有癌症的5%，但由人乳头瘤病毒(HPV)引起的OPSCC的发病率正在迅速增加。OPSCC的治疗是多方面的，最近的热点是免疫治疗方法。随着hpv相关OPSCC发病率的增加以及免疫治疗在复发转移性头颈癌治疗中的应用，免疫治疗在hpv相关OPSCC治疗中的作用越来越受到关注。hpv相关疾病的免疫微环境不同于hpv阴性OPSCC，这促使各种免疫治疗药物的研究进一步深入。值头颈部肿瘤宣传月之际，小编将与大家一起探讨hpv相关OPSCC及其免疫特性、目前的挑战和未来的免疫治疗应用。

　　什么是头颈癌（NHC）

　　头颈癌(HNC)仍然是一种高度流行的疾病，口咽鳞状细胞癌(OPSCC)占头颈癌的一半以上。历史上，吸烟和饮酒是头颈癌(包括OPSCC)发生的主要危险因素。然而，尽管烟草使用在过去几十年中显著减少，OPSCC的发病率却继续上升。这在很大程度上归因于人乳头瘤病毒(HPV)感染患病率的增加。hpv阳性OPSCC的总负担约为33%。此外，这种患病率的增加是逐渐发生的，这表明hpv阳性OPSCC在全球范围内的负担增加。了解OPSCC病因的这一变化至关重要，因为它可以显著影响患者的预后和治疗策略。

　　HPV与头颈癌

　　众所周知，HPV是发生宫颈癌的主要因素，并且也与肛门癌、阴茎癌、阴道癌和口咽癌有关，因为HPV可影响这些部位的鳞状上皮。HPV在一般人群中相对常见，大多数人能够清除病毒或保持基本无症状的。然而，高危毒株(如HPV16型、18型或31型)可自身整合到人类核DNA中，导致细胞周期和转化严重失调。在这些高危毒株中发现的病毒癌基因，E6和E7，编码在致癌过程中起关键作用的调节蛋白。E6结合肿瘤抑制蛋白p53，从而促进其降解，E7结合视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白导致其失活。蛋白p53和Rb蛋白的丢失会导致细胞分裂不受调控、基因组不稳定和凋亡的丧失。

　　头颈癌的免疫疗法

　　在过去的几十年里，局部晚期(LA)和复发/转移(RM)头颈癌的治疗模式发生了巨大的变化。传统上，无论HPV状态如何，LAHNC的治疗需要综合治疗方法，包括手术切除、放疗和/或放化疗(CRT)。目前的标准方案包括大剂量顺铂(100mg/m2)每3周1次，同步放疗。一项大型荟萃分析表明，与诱导化疗和以铂类为基础的单药骨水泥治疗相比，CRT作为化疗方案具有益处。然而，鉴于hpv阳性患者的结局在总体较年轻且其他方面健康的患者人群中有所改善，因此我们需要毒性较小的方案来更好地保持生活质量。人们开展了大量研究，以寻找替代给药策略、毒性较小的化疗药物和改变放疗方式。一种可能的替代方案包括每周使用小剂量顺铂，顺铂已显示出更好的依从性和较低的ⅲ级和ⅳ级不良事件发生率，同时保持相似的生存获益。

　　除了细胞毒性外，西妥昔单抗等靶向性单克隆抗体对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制显著改变了LA和RM头颈癌的确定性治疗格局。在两项具有里程碑意义的试验中，西妥昔单抗联合放疗被批准作为LA的一线治疗，同时用于RMHNC的铂类化疗。此后的几份报告表明，与hpv阴性肿瘤相比，hpv阳性肿瘤患者接受单药抗egfr治疗的结局更差。这些数据表明，以西妥昔单抗为基础的治疗和EGFR靶向治疗可能不是hpv相关OPSCC的策略。

　　免疫检查点抑制剂

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)在复发性头颈癌(包括hpv相关的OPSCC)的治疗中显示出前所未有的前景，主要是通过其对免疫逃逸的影响。肿瘤免疫逃逸的一个机制是通过PD-1/PD-L1轴。

　　抗pd-1抗体帕博利珠单抗起初在KEYNOTE-012试验中获得了成功，KEYNOTE-012是一项Ib期试验，在一个扩展队列中评估了安全性和疗效，报告的总缓解率(ORR)为18%，6个月无进展生存期(PFS)和OS分别为23%和59%。然而，在评估hpv相关和无关疾病时，ORR分别为32%对14%，6个月PFS分别为37%对20%，6个月OS分别为70%对56%。这提示HPV相关疾病的应答改善，但考虑到患者队列小和确定HPV状态的异质性，应谨慎对待这一关联。

　　在CheckMate-141研究中，纳武利尤单抗(Nivolumab)是一种人IgG4抗pd-1单克隆抗体，可成功治疗RMHNC。CheckMate-141是表明在RMHNC(包括hpv相关OPSCC)患者中，免疫治疗药物的生存期优于细胞毒性化疗的第一项3期随机试验。CheckMate-141评估了361例复发性铂类治疗失败或铂类确定性化疗后6个月内疾病进展的患者。患者被随机分配接受每2周1次纳武利尤单抗治疗或SOC，并接受甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗治疗。本研究达到了主要终点，纳武利尤单抗组的中位OS显著改善(7.5个月vs.5.1个月)。接受纳武利尤单抗治疗的患者也保持了他们的生活质量评分，而SOC组的治疗结局较差。纳武利尤单抗组与SOC组相比，中位OS率的改善在2年随访时持续存在(16.9%vs.6.6%)。这种差异与hpv状态和年龄无关，并且在接受纳武利尤单抗一线治疗的患者中持续存在。

　　Durvalumab是另一种已被充分研究的用于治疗RMHNC的PD-L1单克隆抗体。HAWK试验是一项评估durvalumab治疗铂类难治性RM病的多机构、单组、2期研究。该研究纳入了112例PD-L1高表达的初治免疫治疗患者，结果显示ORR为16.2%，PFS为2.1个月，中位OS为7.1个月。对所有hpv阳性肿瘤部位进行的二次分析表明，hpv阳性肿瘤的ORR为29.4%(10/34)，而hpv阴性肿瘤的ORR为10.8%(10/65)。此外，hpv阳性肿瘤的PFS和中位OS在数值上高于hpv阴性肿瘤。

　　综上所述，ici在hpv相关和非相关HNC患者中改善了OS，且毒性小，从而使患者同时保留了生活数量和生活质量。鉴于与其他头颈部肿瘤部位相比，OPSCC患者的生存率有所提高，我们有理由相信免疫治疗将提高这一生存获益。

　　值得注意的是，在免疫刺激方案领域的其他免疫调节方法以及治疗复发和转移性头颈部鳞状细胞癌的新型组合方法具有潜力。在未来，这些可能会改变hpv相关OPSCC的治疗格局。

　　T细胞相关疗法

　　T细胞是免疫系统的组成部分，负责检测外来因素，促进适应性免疫应答。因此，它们在机体抗肿瘤反应中起着至关重要的作用。

　　一项2期临床试验(NCT01585428)评估了29例hpv相关癌症患者的自体T细胞输注。该研究在评估11例非宫颈hpv相关肿瘤时发现了2例部分缓解和1例疾病稳定。值得注意的是，部分缓解的患者中有1例患口咽癌，并且达到了持续5个月的部分缓解。

　　MHC分子在肿瘤抗原和抗原特异性T细胞上的T细胞受体之间起中介作用。一些特定的HPV肿瘤抗原包括E6和E7，它们是HPV阳性癌细胞内的癌蛋白，其肽可以呈递到mhc上。一项I/II期研究(NCT02858310)研究了靶向E7癌蛋白。初步数据报告了总共12例既往接受过大量治疗的hpv相关癌症患者，其中4例参与者被诊断为头颈癌。全部4例HNC患者均患PD1抑制剂难治性疾病。在4例hpv阳性HNC患者中，2例显示部分缓解，2例疾病稳定。

　　Immuno-STATs

　　免疫stats(选择性靶向和改变T细胞)是利用T细胞进行肿瘤靶向治疗的新进展。immune-stat是一种模块化融合蛋白，由肿瘤相关人类白细胞抗原(HLA)肽复合物组成，可递送白细胞介素-2，从而诱导肿瘤抗原特异性T细胞增殖。选择性靶向和递送肿瘤抗原特异性T细胞可减少免疫系统的系统性激活，从而避免毒性。

　　最近的一项1期试验(NCT03978689)研究了CUE-101，这是一种由提呈HPV-16E7肽的HLA和4个IL-2分子组成的免疫stat,IL-2与hpv特异性CD8T细胞结合，并诱导其活化和增殖。本研究在HPV-16+复发性或转移性HNC患者中评估了在既往PD-L1治疗的基础上，逐步增加CUE-101单药治疗或联合帕博利珠单抗剂量。每3周治疗1次，直至疾病进展或出现毒性。CUE-101通过持续增加NK细胞和Treg细胞证明了安全性和耐受性。在单药治疗队列的14例可评估患者中，1例达到部分缓解(7%)，6例达到疾病稳定(43%)。联合治疗组7例可评估的患者中，2例部分缓解(29%)，2例疾病稳定(29%)持续12周。鉴于其靶点是E7，这种模块化融合蛋白可用于多种不同的癌症类型，包括hpv阳性的头颈癌。FDA目前已临时批准CUE-101的使用。

　　B细胞相关疗法

　　尽管在理解TME中T细胞的作用方面取得了重大进展，但关于B细胞提供的抗肿瘤免疫仍有很多需要了解。体液免疫应答具有多种功能，包括抗原呈递、细胞因子释放和通过抗体分泌诱发抗体依赖性细胞毒性。更重要的是，B细胞有几种表面受体，如PD-1、PD-L1和CTLA-4，这些受体会受到当前免疫治疗药物的影响，因此也可能有助于其临床活性。

　　在hpv相关肿瘤中，B细胞浸润的增加也与较好的预后相关。评估hpv相关TME的研究表明，在肿瘤间质内组织良好的结构中存在抗体分泌细胞和B细胞。此外，hpv特异性抗体被发现在原位积极分泌，并直接针对E2、E6和E7蛋白。此外，在PD-1阻断和放射治疗后，观察到B细胞生发中心形成增加，进一步提示需要开发靶向B细胞的治疗方法。

　　个体化癌症治疗接种

　　另一种诱导T细胞应答识别和摧毁恶性细胞的方式是通过个性化的癌症疫苗疗法。疫苗接种平台多种多样，包括DNA疫苗、RNA疫苗和多肽疫苗。癌症疫苗旨在促进T细胞对特异性肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原靶点的应答。疫苗的设计方式是诱导细胞介导的免疫，而不是中和抗体，这是大多数预防性疫苗的情况。如前所述，hpv相关HNC表达病毒衍生的E6和E7蛋白，这些蛋白可被治疗靶向。有趣的是，同时靶向E6和E7而不是单一蛋白的疫苗已被证明能诱导更强的免疫反应。

　　多项ⅰ期研究已证明这一努力取得了成功。总体而言，hpv相关OPSCC的治疗性疫苗接种工作是有前景的和多方面的。在未来10年内，疫苗研发和转化为临床应用的进展可能会改变晚期或局限性hpv相关OPSCC的治疗格局。

　　暴露前接种HPV疫苗以进行头颈癌的一级预防

　　尽管取得了上述诸多进展，但通过预防性接种疫苗进行一级预防应是减少该病负担的主要努力。目前临床开发的人乳头瘤病毒疫苗有三种，包括四价疫苗(Gardasil)、九价疫苗(Gardasil-9)和二价疫苗(Cervarix)。如前所述，治疗性疫苗主要靶向癌蛋白E6和E7。另一方面，预防性疫苗针对的是L1表面蛋白，它是病毒衣壳的主要成分，也是HPV宿主细胞感染的重要中介。人们认为，这些预防性疫苗的保护作用几乎完全是通过诱导中和抗体来介导的，这些抗体将与L1结合，从而防止宿主细胞感染。FDA于2020年6月批准加德西用于预防hpv相关的口咽和其他头颈部恶性肿瘤。在这些不同的研究设计中，普遍共识是接种疫苗可明显降低口腔HPV感染率。这是否也对应于随后hpv相关头颈癌疾病负担的改善需要长期随访和未来研究的进一步研究。

　　总结与对未来的展望

　　几十年来，研究人员一直在努力寻找治疗癌症的新疗法，而免疫疗法现在是许多类型恶性肿瘤的希望灯塔。最近的进展进一步支持了这一比喻，基于PD-1/pd-l1的免疫疗法对HNC的结局产生了积极影响。目前的研究表明，这种益处仅限于一小部分患者，这使得对新型免疫疗法的进一步研究变得更加重要。由于头颈癌仍然是一种具有挑战性的疾病，总体预后较差，治疗选择有限，因此这些益处在头颈癌中是非常需要的。

　　hpv相关头颈癌代表了独特的潜力和挑战，因为其独特的免疫微环境可能影响疾病对免疫治疗的反应;这些差异已经并将指导如何设计和实施治疗方法。这一领域的未来研究令人兴奋，因为之前的研究表明，hpv相关疾病增加了PD-L1的表达和免疫浸润。进一步了解这些差异对于开发hpv相关头颈癌的个性化免疫治疗至关重要。这些免疫疗法本身的优点是否足够，或者是否需要与ici和其他抗癌药物联合治疗，这些都是未来需要探索的领域。

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