靶向药物治疗是胃肠间质瘤(GIST)主要的治疗手段，但患者往往面临耐药风险。晚期GIST随着病程逐渐呈现加速性进展。有研究显示1，伊马替尼治疗2年内40%-50%的患者疾病进展，5年内90%的患者疾病进展。如何为晚期GIST患者选择合适的靶向治疗药物，延长伊马替尼耐药后GIST患者的生存时间是GIST临床关注的关键课题。本期特约福建医科大学附属协和医院周永建教授团队为大家分享一例高危胃GIST术后经典病例——患者三次手术后GIST复发伴多发转移，KIT外显子11突变，三种TKIs治疗耐药后，经瑞派替尼四线治疗后疾病获得了长期、有效的控制。

　　患者基本情况

　　患者男，60岁，高血压史12年，无肝炎、糖尿病等慢性病史，无家族史。

　　就诊日期：2012年6月。

　　主诉：乏力伴上腹部疼痛1月。

　　体格检查：

　　左中腹可及15*14cm肿物，上腹部压痛、无反跳痛。

　　辅助检查：

　　CT示肝胃间隙见大小约18*15cm肿物。

　　2012年6月，行“胰体尾切除术+全胃切除术+脾切除术”，术中未见转移灶。术后病理检测：GIST，高危险度，肿瘤弥漫全胃穿破浆膜层，大小20*16*7.5cm，切面灰色，坏死严重。细胞丰富-密集，中-重度异型，核分裂象约18/50HPF，可见粘膜、肌层、脂肪浸润，围绕血管呈簇状生长，形态学提示高度恶性。小弯淋巴结融合见肿瘤转移，肿瘤于脾包膜及胰腺黏连，免疫组化：CD34、CD117，Actin，Vimentin阳性，CK，LCA，SMA，NSE，S100，SYN阴性。

　　临床诊断：

　　胃GIST(高危险度)

　　治疗经过

　　术后规律服用伊马替尼400mg qd治疗5年(2012年-2017年)。

　　2017年11月，腹盆CT发现肝胃间隙见一大小约7*10cm类圆形低密度影，肝左叶见2.7*3.1cm 低密度影。考虑胃GIST术后复发伴肝转移，遂行“腹腔肿物切除+肝左叶切除+右半结肠切除”术，术后病理检测：(左肝外叶)大小11*5.5*3.5cm，未见肿瘤;(右半结肠)GIST(高危险度，上皮样型)，大小9*7*6cm，核分裂象>10/50HPF，形态学提示高度恶性。基因检测提示KIT外显子11突变。

　　术后规律服用7个月伊马替尼400mg qd，2017年11月至2018年6月规律复查。

　　2018年6月，复查腹盆部CT发现肝内见新发占位，示疾病进展，遂行第3次手术。

　　术后再次服用8个月伊马替尼400mg qd，2019年2月腹盆MR发现肝内多发病灶，大者1.2*1.2cm，考虑介入治疗后改变，未见明显活性;腹腔内可见结节影，大小 1.5*1.2cm，考虑腹腔转移;右侧腹股沟淋巴结彩超发现右侧腹股沟见一肿大淋巴结，约3.4*2.0cm，考虑淋巴结转移，遂将伊马替尼400mg改为舒尼替尼50mg qd治疗。

　　舒尼替尼治疗4个月后，2019年6月，复查MRI发现腹腔新发病灶增大，肝内新发结节;7月复查CT发现肝内见多发类圆形低密度灶，较前新增，左肝切缘旁腹腔内见结节影，右侧腹股沟见肿大淋巴结影。遂于2019年7月，入组BLU-285(阿伐替尼)临床研究。

　　阿伐替尼治疗2个月后，2019年9月，经CT发现肝内见多发类圆形低密度灶，较前相仿，比较大约1.4*1.5cm，位于肝第4段;左肝切缘旁腹腔内见结节影，大小约2.7*2.3cm，较前相仿;右侧腹股沟内淋巴结肿大，大小约3.0*1.8cm，较前缩小。2020年6月停用阿伐替尼，疗效评价为疾病稳定(SD)。不过，7月复查CT显示肝内见多发类圆形低密度灶，右肝后叶(S7I63)病灶，约2.3*2.2cm，部分较前增大、增多;左肝切缘旁腹腔内见两结节影，大者大小约1.9*1.1cm，较前相仿。考虑疾病进展，遂于2020年7月，入组瑞派替尼四线临床研究，接受瑞派替尼150mg qd口服治疗。

　　瑞派替尼150mg/d治疗8个月后，至2021年3月复查全腹CT示：肝内见多发类圆形低密度灶，右肝后叶(S6I60)病灶，约1.2cm*0.8cm，部分缩小。左肝切缘旁腹腔内见两结节影，大者大小约1.9cm*1.1cm，较前缩小。疗效评价为部分缓解(PR)。继续瑞派替尼150mg/d治疗，期间规律复查，至2021年12月，出现疾病进展，有效持续时间达17个月。

　　考虑四线治疗进展，患者于2022年1月开始接受瑞派替尼150mg bid的加量治疗，并于2022年4月、9月、11月复查，CT提示，肝内多发转移瘤病灶较前大致相仿;右肝后叶(S305I267)病灶，约1.2cm*0.8cm，较前相仿;腹腔转移灶较前稍增大，判效SD。

　　截至2023年2月14日，患者接受瑞派替尼加量治疗疗效评估SD，且患者治疗期间耐受性良好。

　　该例患者手术后就诊断为高度恶性胃GIST，术后伊马替尼辅助治疗5年，但患者于2016年至2017年期间未规律复查，而CT显示复发时已伴肝转移，若定期复查及早发现疾病进展，治疗效果或能得到更好改善。患者第二次术后基因检测为KIT外显子11突变，该类突变是GIST常见的突变，占60%~70%，对伊马替尼敏感性较好，遂继续接受伊马替尼辅助治疗，不过治疗仅7个月后，患者再次发现肝脏占位病变，因此进行第3次手术切除。

　　经多次手术后，患者接受一线伊马替尼400mg治疗，时隔8月后发现肝脏、腹腔、右腹股沟淋巴结多发转移，此后改换舒尼替尼二线治疗，但疾病仍未得到有效控制，治疗仅4个月疾病复发。之后，患者入组阿伐替尼临床研究获SD，但在停用阿伐替尼后不久疾病再次进展。经历三线治疗耐药，该例患者的晚期后线治疗面临大的考验。

　　作为专为克服耐药GIST而研发的新型开关控制抑制剂，瑞派替尼对大部分KIT突变均敏感，且对有肝转移灶的临床疗效相对更佳。在INVICTUS研究2,3中，瑞派替尼四线治疗较安慰剂可改善所有KIT突变亚组患者的无进展生存期(PFS)，显著延长患者的总生存期(mOS，18.2个月 vs 6.3个月)。因此，该患者在伊马替尼、舒尼替尼、阿伐替尼治疗失败后入组瑞派替尼四线临床研究是明智的选择。正如预期，瑞派替尼治疗8个月后就达到PR，多发转移病灶得到有效控制，且有效持续时间长达17个月。可以说，瑞派替尼的使用为患者打破了2017年后患者疾病持续进展的治疗危局，而且在出现进展后，加量服用依然实现了长期有效，患者晚期生存得到有力保障。

　　作为国内外指南一致推荐的GIST四线治疗标准选择，瑞派替尼150mg qd是晚期GIST患者的常规治疗方案，今年瑞派替尼进入国家医保目录，更是大大提高了药物可及性。即使在疾病进展后，瑞派替尼加量至150mg bid继续治疗也是NCCN指南和CSCO指南推荐的标准治疗方案。晚期GIST患者耐药风险高，疾病进展快，靶向治疗时机与治疗选择均需审慎决定。总体来说，患者经历三线治疗耐药后使用瑞派替尼仍然有效，且有效作用时间长，耐药后加量使用仍然有效，取得了不错的疾病控制效果，为患者争取到了长期的获益，堪称力挽狂澜!

　　值得一提的是，除了晚期应用，瑞派替尼早期应用潜力也不应忽视。INTRIGUE研究?已经表明，瑞派替尼二线治疗伊马替尼耐药GIST患者的疗效与舒尼替尼相当，且在KIT外显子11突变人群中，接受瑞派替尼二线治疗的患者的ORR更高。如果该例患者在伊马替尼耐药后直接选择瑞派替尼二线治疗，疾病转移或许能得到更好控制。

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