铂耐药或铂难治性卵巢癌(PRROC)患者的治疗方案有限。新的NCCN指南也包括针对铂类耐药疾病的铂类方案,单药治疗缓解率、中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为10%~15%、3~4个月和9~12个月。因此，开发新的、更有效的疗法可以解决严重的未满足的医疗需求。Olvi-Ve是一种经过修饰的溶瘤痘苗病毒，可选择性地感染恶性细胞，并在卵巢癌和肺癌中复制良好由于卵巢癌通常转移至整个腹膜腔，因此由于卵巢癌的腹膜表面积大，因此适合腹腔内(IP)病毒治疗。近期，JAMA肿瘤学子刊发表了一项Olvi-Vec序贯铂类双药化疗(联用或不联用贝伐珠单抗)的临床2期研究，结果提示这种序贯治疗对PRROC患者产生了显著的抗肿瘤活性，并且毒性作用可控。今天就让我们跟随小编揭开溶瘤病毒的神秘面纱，以及它们是如何在卵巢癌中发挥治疗作用的。

　　01、溶瘤病毒是如何产生并为人类所用的？

　　在自然病毒感染的情况下，肿瘤消退虽然短暂，但令人印象深刻，这一历史案例激发了人们对转基因病毒作为溶瘤疗法的希望。溶瘤病毒引起关注的原因不仅在于其感染肿瘤细胞的潜力和导致肿瘤细胞直接死亡的病毒过度复制，而且还在于其触发肿瘤导向的免疫激活以持久控制肿瘤的能力。这种效应已在数种肿瘤模型中成功证明。起始仅限于自然发生的病毒，主要是未减毒的病毒，如西尼罗河病毒、腮腺炎和乙型肝炎，如今基因工程的最新进展允许特定的基因插入和缺失，从而选择性地将病毒感染缩小到肿瘤组织，并减少病毒排出到其他器官。

　　02、溶瘤病毒疗法正在兴起

　　备受关注的溶瘤病毒包括腺病毒、痘苗病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒、塞姆利基森林病毒和肠道病毒。第一个复制选择性腺病毒ONYX-015于2005年在中国被批准用于治疗头颈部肿瘤。溶瘤病毒在癌症治疗中的潜在作用随着美国食品和药物管理局批准而兴起—talimogenelaherparepvec(T-VEC;Imlygic)是一种转基因疱疹病毒，用于瘤内注射治疗黑色素瘤。目前有100多项研究在癌症患者中评估溶瘤病毒。

　　03、痘苗病毒在肿瘤中的应用

　　痘苗病毒(Vacciniavirus)是痘病毒家族的一员，可高效、广泛地感染多种组织。牛痘李斯特菌株是历史上最关键的疫苗之一，因为它使天花得以成功根除。因此，它具有良好的安全性。为了减少非肿瘤组织内的广泛整合，人们一直在寻求对非必需基因进行几次中断，例如胸苷激酶基因(其在非分裂细胞内具有阻止复制的能力)、血凝素基因(可降低感染性)以及其他牛痘生长因子基因(可促进其复制)。痘苗病毒具有低致突变潜能、高稳定性和相对容易制备的特点，因此有助于将这一在临床前模型中具有显著抗肿瘤活性的有前景策略快速转化为临床1期试验。

　　04、VIRO-15试验方案与结果

　　研究方案

　　符合纳入标准的患者包括原发性或获得性PRROC，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1分，并且在筛选时证实疾病进展的患者。黏液癌、非上皮性卵巢癌和未缓解的肠梗阻患者被排除。参与者的PRROC状态通过无铂间期确定，无铂间期的定义为从最近一次铂类治疗方案的末次给药至疾病进展的时间，进展时间<6个月为铂耐药，无缓解或进展时间<1个月为铂难治。所有患者均于5d前通过腹腔镜下放置的临时IP导管连续2d注射3×109噬斑形成单位(pfu)的Olvi-Vec。患者在首剂Olvi-Vec给药前立即接受IP灌注并引流1L乳酸林格液，以减少IP补体，促进病毒复制。铂类双药方案由研究者决定，从吉西他滨、紫杉烷或聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)联合卡铂或顺铂中选择。如果患者出现与铂类治疗相关的过度毒性作用，则鼓励继续接受非铂类单药治疗。贝伐珠单抗可用于铂类双药或单药治疗。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性作用。

　　研究结果与结论

　　结果共纳入27例患者，其中铂耐药组14例，铂难治组13例。年龄35~78岁，中位年龄62岁。既往治疗线数的中位数(范围)为4(2~9)。所有患者均完成Olvi-Vec输注和化疗。中位随访时间为47.0个月(95%CI,35.9个月至NA)。总体而言，根据RECIST1.1计算的ORR为54%(95%CI,33%~74%)，DOR为7.6个月(95%CI,3.7~9.6个月)。DCR为88%(21/24)。CA-125的ORR为85%(95%CI,65%~96%)。根据RECIST1.1，中位PFS为11.0个月(95%CI,6.7~13.0个月)，6个月PFS率为77%。铂类耐药组和铂类难治组的中位PFS分别为10.0个月(95%CI,6.4~na个月)和11.4个月(95%CI,4.3~13.2个月)。全组患者的中位OS为15.7个月(95%CI,12.3~23.8个月)。铂耐药组和铂难治组的中位OS分别为18.5个月(95%CI,11.3~23.8个月)和14.7个月(95%CI,10.8~33.6个月)。常见的治疗相关不良事件(trae)(任何级别，3级)为发热(分别为63.0%、3.7%)和腹痛(分别为51.9%、7.4%)。没有4级trae，也没有治疗相关的停药或死亡。

　　在这项2期非随机临床试验中，在PRROC患者中，Olvi-Vec序贯铂类化疗(联用或不联用贝伐珠单抗)作为免疫化疗显示出有前景的ORR和PFS，且安全性可控。这些产生假设的结果有必要在确证性3期试验中进行进一步评估。

　　05、VIRO-15试验结果为溶瘤病毒领域带来了什么？

　　既往数据支持病毒免疫疗法和化疗的交错疗法。病毒介导的肿瘤细胞溶解可通过交叉呈递肿瘤(新)抗原而增加t细胞应答，进而诱导免疫启动，随后的细胞毒性化疗可进一步增强免疫启动13在这一人群中，Olvi-Vec与配对肿瘤活检样本中cd4阳性和cd8阳性肿瘤浸润淋巴细胞的流入相关，这是卵巢癌患者的积极预后因素。总体而言，Olvi-Vec可能通过改变肿瘤微环境和消除铂类耐药性，将免疫上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

　　根据这些很有前景的2期结果，妇科癌症组(GynecologicalCancerIntergroup)正在186例铂类难治性卵巢癌患者中开展一项2∶1的随机3期试验，以PFS为主要终点，评估通过腹腔导管给予Olvi-Vec，随后在4周后进一步接受铂类双药化疗和贝伐珠单抗的疗效(NCT05281471)。然而，对临床试验的重新评估提示，无论之前的无治疗间期如何，患者仍可能对铂类治疗有应答。正如在AURELIA试验中所观察到的那样，化疗加用贝伐珠单抗治疗也增强了应答，但没有总生存期获益。初始铂类治疗后，序贯或双药化疗药物包括紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星、吉西他滨和拓扑替康。

　　06、溶瘤病毒治疗卵巢癌的前景和展望

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是作为后线治疗引入的，现在主要用于维持治疗，对BRCA变异型肿瘤的疗效较高。Mirvetuximabsoravtansine是与微管抑制剂偶联的针对叶酸受体α的抗体，最近也被批准用于肿瘤中叶酸受体α高表达的患者。虽然数项试验提示免疫检查点抑制剂单独或联合治疗卵巢癌有益，但除了微卫星不稳定肿瘤之外，这些策略仍处于实验性阶段。因此，在有限的卵巢癌治疗手段基础上增加病毒疗法可能会影响许多女性。

　　在GL-ONC1单药活性未被证实的情况下，牛痘病毒在逆转化疗耐药性和增强应答持久性方面的真正效果只能通过随机临床试验来确定。按照建议开展这项严格的随机3期试验应能明确Olvi-Vec对卵巢癌标准治疗的贡献。患者和临床医师都在焦急地等待3期试验的结局。

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