夏日炎炎，又到了皮肤癌的高发季节。皮肤癌常见的类型是黑色素瘤，皮肤黑色素瘤通常由暴露于自然光的紫外线辐射和室内晒黑引起。原发性黑色素瘤采用广泛切除治疗，切缘由肿瘤厚度决定。对于局部区域转移灶可切除的患者，推荐全身药物治疗作为手术的辅助治疗，并且是晚期黑色素瘤的主要治疗方法。晚期黑色素瘤的治疗复杂，尤其是有脑转移的患者。多学科治疗至关重要。自2011年以来，系统性药物疗法(尤其是免疫检查点抑制剂)获得了一系列具有里程碑意义的批准，从而显著提高了黑色素瘤的生存率。今日，让我们来重新认识一下常见的皮肤癌类型—黑色素瘤以及它目前的主流治疗方案。

　　黑色素瘤是如何形成的？

　　黑色素瘤形成的两种主要途径包括浅表扩散型黑色素瘤(低累积日晒损伤型黑色素瘤)和恶性雀斑型黑色素瘤(高累积日晒损伤型黑色素瘤)。浅表扩张型黑色素瘤通常发生于年轻成人患者的躯干或背部暴露于阳光下的皮肤，很少有日光弹性组织变性，常伴有前体痣，而恶性雀斑样痣往往发生于老年患者的头颈部，并伴有严重的日光弹性组织变性。浅表扩散性黑色素瘤常携带BRAFV600E(即Val600Glu)突变，而恶性雀斑样痣通常不携带BRAFV600E突变，而是携带NF1(功能丧失)或nras突变。促结缔组织增生性黑色素瘤是一种罕见的亚型，通常发生在严重阳光损伤的头颈部皮肤，在临床和病理上都很难诊断。与其他亚型相比，纯结缔组织增生性黑色素瘤(≥90%)前哨淋巴结(SLN)受累的频率较低，对免疫治疗的应答较好，部分原因可能是其肿瘤突变负荷较高。

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　　黑色素瘤的治疗现状

　　黑色素瘤是起源于黑色素细胞的恶性肿瘤。黑素细胞是产生黑色素的细胞，主要存在于皮肤中，但也存在于眼、耳、软脑膜、胃肠道以及口腔、生殖器和鼻腔黏膜中。虽然大多数皮肤黑色素瘤是由紫外线照射(UVR)引起，但有几种罕见的亚型与紫外线照射无关。在过去的十年中，皮肤黑色素瘤的治疗经历了数次转变。在引入有效的全身性疗法(包括对无症状脑转移的有效治疗)后3年内，白种人人群的死亡率下降了18%3。这些疗法，尤其是检查点免疫疗法，已成功用于辅助治疗，现在也为新辅助治疗设定了新的标准。与此同时，重要的外科试验也极大地改变了可切除黑色素瘤淋巴结清扫术的临床实践。随着个性化治疗能力的提高，当代黑色素瘤治疗不断发展。

　　早期黑色素瘤的当代治疗

　　原发性皮肤黑色素瘤的治疗

　　手术

　　原发性皮肤黑色素瘤的治疗通常采用广泛切除(有时称为安全切缘切除)。手术切缘是放射状的，应从活检部位或残留完整组织的边缘测量。边缘的宽度由组织学评估的肿瘤厚度决定。广泛切除至(但不包括)下方的肌筋膜，其范围可根据解剖或功能考虑进行调整。

　　非手术方法

　　有人建议采用非手术方法治疗恶性雀斑样痣，包括局部使用5%咪喹莫特乳膏和放疗，但似乎不如手术切除。

　　可切除局部区域转移瘤的管理

　　局部区域转移患者的外科治疗正在不断发展。虽然完成性淋巴结清扫历来是临床淋巴结阴性但SLN阳性患者的标准治疗，但该方法已不再被常规推荐。随机MSLT-II5和DeCOG-SLT6试验发现，对于SLN阳性患者，与淋巴结观察(通过淋巴结盆超声，称为主动监测)相比，完成淋巴结清扫术并无黑色素瘤特异性生存获益(这些试验是在有效的全系统疗法出现之前进行)。对于活检证实有区域淋巴结病变且无远处转移的患者，通常在原发肿瘤广泛切除术的同时进行治疗性淋巴结清扫。

　　围手术期辅助治疗

　　术后复发常见，尤其是在高危可切除黑色素瘤(ⅱb或ⅱc期、ⅲb~ⅲid期和ⅳ期)患者中，并且可通过围手术期药物治疗进行靶向治疗。围手术期药物治疗有两种方法:术后给予的辅助治疗和术前给予的新辅助治疗。抗pd-1检查点免疫辅助治疗或braf靶向治疗是目前高危可切除黑色素瘤患者的标准治疗，并且已被证明可降低复发风险并改善无远处转移生存期。大多数药物的总生存获益尚未确定。新辅助检查点免疫疗法正在成为临床上可检测和可切除的ⅲ期黑色素瘤的新标准，但尚未进入常规治疗。

　　在切除的ⅲ期黑色素瘤中，与安慰剂相比，伊匹单抗辅助治疗(抗ctla-4抗体)是一种在无复发生存期和总生存期方面显示出统计学显著和有临床意义获益的检查点免疫疗法。然而，其安全性较差，未被作为标准治疗。与伊匹单抗相比，辅助抗pd-1治疗(纳武利尤单抗或帕博利珠单抗)显示出显著且持久的无复发生存获益。研究者分别在Checkmate-238131和EORTC1325/KEYNOTE-0541343期试验中对切除的III期(以及对于Checkmate-238的IV期)黑色素瘤进行了研究。在两项研究中，纳武利尤单抗与伊匹单抗相比在无远处转移生存期方面有相似的显著改善，但在总生存期方面没有改善。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的耐受性显著优于伊匹木单抗。

　　braf靶向和mek靶向疗法也可用于40%的brafv600突变型黑色素瘤患者的辅助治疗。在COMBI-AD试验中，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼显著延长无复发生存期(HR0.47,95%CI0.39~0.58;0.001)和无远处转移生存率(HR0.51,95%CI0.40~0.65;0.001)。然而，与检查点免疫治疗相关的一些毒性不同，braf靶向治疗的毒性可逆性可能为低危ⅲ期BRAFV600突变阳性黑色素瘤患者提供了更有利的风险-获益特征。

　　晚期黑色素瘤的当代治疗

　　在2010年之前，与不可切除的局部区域(即区域淋巴结和转运中的转移，ⅲ期)或远处部位(即ⅳ期)相关的黑色素瘤预后较差。由于化疗无效，而传统的过继细胞(即肿瘤浸润淋巴细胞)疗法仅适用于少数患者，只有不到10%的晚期黑色素瘤患者能存活数年以上。靶向治疗和更令人印象深刻的检查点免疫疗法的出现显著改善了结局。目前，约50%的患者可获得持久的疾病控制和可能的治愈。因此，一旦诊断为致死性疾病，晚期黑色素瘤的预后已发生转变。

　　药物治疗

　　与辅助治疗一样，晚期BRAF突变型黑色素瘤患者可接受BRAF和MEK抑制剂联合靶向治疗。三种联合治疗方案(即达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼+科比替尼和恩可非尼+比美替尼)的初始缓解率高，几乎所有患者的肿瘤均有一定程度的消退，伴有症状迅速改善。毒性轻微且可逆，虽然尚未开展直接比较试验，但各试验之间的比较提示，恩可非尼+比美替尼是三种治疗方案中活性较强、毒性小的治疗方案。

　　检查点免疫疗法(即靶向PD-1、CTLA-4和LAG-3)适用于braf突变型和野生型黑色素瘤患者。虽然检查点抑制剂的初始活性低于靶向治疗，但在许多患者中，它们有可能持久控制疾病，并可能治愈疾病(尽管代价是发生免疫相关不良事件)。伊匹木单抗是一种在晚期黑色素瘤中显示出总生存期改善的药物。虽然缓解率低(10~15%)，但约有20%的患者生存超过10年。抗pd-1抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)的疗效优于伊匹木单抗，缓解率(33%~44%)和生存率(5年无进展生存率38~44%)较高，毒性较低。伊匹木单抗(3mg/kg)联合纳武利尤单抗(1mg/kg)的缓解率(58%)和5年无进展生存率(52%)是迄今所有免疫疗法中高的，但代价是毒性更频繁和严重。目前尚无比较纳武利尤单抗+瑞特利单抗与伊匹木单抗+纳武利尤单抗的数据。

　　晚期黑色素瘤有多种全身性治疗方案，治疗方案的选择具有挑战性。在BRAF突变患者中，与靶向治疗相比，伊匹单抗联合纳武利尤单抗一线治疗的疗效似乎优于二线治疗。PD-L1状态并不是排除基于pd-1的免疫治疗的有用生物标志物，也不能确定单药还是联合免疫治疗更合适。似乎从伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗中获益大的患者包括有无症状脑转移的患者。在常规临床实践中，除了BRAF突变状态外，没有足够稳健的标志物可指导治疗决策。

　　未来疗法

　　尽管在过去10年中取得了一些进展，但仍有约一半的晚期黑色素瘤患者死于黑色素瘤，我们需要新的治疗方法。过继细胞(即肿瘤浸润淋巴细胞)疗法已经复苏，数据显示其在抗pd-1难治性情况下具有活性。然而，治疗费用昂贵、费力且有毒性，限制了其在许多患者中的应用潜力。一些新药，包括个体化黑色素瘤疫苗(基于mrna或使用其他新兴技术)或靶向免疫检查点(如TIGIT、LAG-3)、免疫细胞(如双特异性T细胞衔接器、嵌合抗原受体T细胞)、肿瘤微环境或脉管系统等药物，在早期试验中已显示出前景，但还需要一线、二线或三线的随机数据。

　　皮肤黑色素瘤治疗的未来

　　由于诊断准确性(即将真正的恶性肿瘤与良性肿瘤区分开来)、预后准确性(即确定哪些患者在手术切除后会复发，哪些患者不会复发)以及在预测有疾病复发的患者中对药物治疗的精准选择等方面的提高，预计黑色素瘤死亡人数将在未来10年内继续减少。这些改进将得到诊断和预测工具的支持，这些工具将黑色素瘤的经典临床病理特征与肿瘤、肿瘤微环境和宿主因素的多组学分析相结合，并将依赖于借助大型数据库的AI程序改进的临床和组织病理学成像的进展。然而，通过减少紫外线过度暴露来预防新发黑色素瘤和更早发现具有致死或转移潜能的较薄肿瘤仍然是两项值得关注的公共卫生干预措施，它们将降低皮肤黑色素瘤的发病率和死亡率。

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