FGFR改变在多种恶性肿瘤中均有报道，并且可能在多种组织学中发挥致癌驱动作用。厄达替尼是一种口服的选择性泛fgfr酪氨酸激酶抑制剂，对fgfr改变的晚期尿路上皮癌有活性。在本期的柳叶刀肿瘤学中，研究者在既往接受过治疗的fgfr改变的晚期实体瘤患者中评估了厄达替尼的安全性和活性。结果表明，在有易感FGFR改变，并且已经用尽其他治疗方案的晚期实体瘤患者中，厄达替尼在肿瘤未知情况下有临床益处。这些结果支持在晚期实体瘤患者中继续开发FGFR抑制剂。下面让我们跟随研究者的脚步，探秘伴有FGFR改变的晚期实体瘤以及它对应的临床研究成果吧。

　　肿瘤中的FGFR

　　FGFR家族蛋白在正常细胞增殖、迁移、分化和存活中具有重要作用。FGFR基因改变(包括激活性突变或融合)可导致下游细胞信号传导的组成性激活，并由此导致肿瘤发生。FGFR抑制剂已被批准用于治疗有FGFR改变的晚期或转移性膀胱癌和胆管癌。

　　开展晚期FGFR实体瘤研究的必要性

　　在不同组织组织学类型的FGFR改变患者中开展的FGFR靶向治疗研究很少，值得进一步评估。在FIGHT-101研究中，在128例有和无FGFR改变的晚期恶性肿瘤患者(其中5例患胆管癌)中，FGFR1-3抑制剂pemigatinib治疗与12例(9%)的部分缓解相关。晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的预后不良，几乎普遍存在不可治愈的晚期疾病，并对生活质量产生相当大的负面影响。此外，转移性乳腺癌的标准治疗方案受到潜在毒性或原有合并症的进一步限制。对于已经用尽标准疗法的晚期实体瘤患者，除了临床试验之外，几乎没有其他选择。这些患者通常肿瘤进展迅速，生存期短。例如，接受已批准的二线治疗后，胶质母细胞瘤的中位生存期为9个月，晚期实体瘤患者对其他治疗方案的需求尚未得到满足。

　　代表性FGFR抑制剂：厄达替尼

　　厄达替尼是一种口服的选择性强效FGFR1-4酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于有易感FGFR2或FGFR3改变，并且在既往至少一线铂类化疗期间或之后(包括在新辅助或含铂辅助化疗的12个月内)发生进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。厄达替尼是一种获批的FGFR靶向疗法，也是一种获批用于转移性尿路上皮癌的FGFR疗法。

　　FGFR抑制剂的相关临床研究

　　在对有特定FGFR改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者开展的2期BLC2001研究中，厄达替尼治疗使101例患者中的40例(40%[95%CI31~50])达到了研究者判定的客观缓解，使101例患者中的81例(80%)达到了疾病控制率(即达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者比例)，厄达替尼的临床活性也已在1~2期试验中对其他肿瘤(包括胆管癌)进行了研究。在对亚洲fgfr改变的胆管癌患者开展的多中心、单组、2a期LUC2001研究中，厄达替尼显示22例患者中的9例(41%)达到客观缓解，疾病控制率为82%(18/22)11在另一项由RAGNAR研究中fgfr改变的胆管癌患者组成的探索性队列中，35例患者中有21例(60%)达到客观缓解，疾病控制率较高(35/35)。

　　研究之前的证据

　　在一项1期研究中，厄达替尼在fgfr改变的尿路上皮癌、胆管癌和其他晚期实体瘤患者中显示出初步临床活性。在全球性2期BLC2001研究中，厄达替尼在有预设FGFR改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中显示出抗肿瘤活性。2a期LUC2001研究还在fgfr改变的胆管癌患者中观察到厄达替尼的抗肿瘤活性。检索PubMed数据库建库至2019年8月发表的相关研究。检索词为"FGFR改变在实体肿瘤""FGFR抑制剂临床试验""肿瘤无关临床试验""FGFR抑制剂在胆管癌"。研究者发现，在这次搜索中，相关的调查很少。

　　RAGNAR研究的目的是在有预设FGFR改变的晚期实体瘤患者中评估厄达替尼的抗肿瘤活性和安全性。在本文中，研究者报告了组织学未知队列的主要分析结果。

图片源自网络，侵即删

　　JAMAoncology：RAGNAR

　　试验主要方案

　　单组、2期RAGNAR研究在15个国家的156个研究中心(医院或具有资格的肿瘤学研究中心)进行。该研究包括基于肿瘤组织学和患者年龄的4个队列;本文报告的结果是本研究的主要队列(定义为宽泛队列，组织学未知)的结果。研究者招募了年龄≥12岁，患任何组织学类型的晚期或转移性肿瘤(尿路上皮癌除外)，并且有预定义的FGFR1-4改变(根据当地或集中检测确定突变或融合)的患者。

　　患者纳入标准如下:既往接受过至少一线全身性治疗，且无其他标准治疗，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0~1分(12~17岁青少年等效)。患者每日1次口服厄达替尼(8mg/d，并根据药效学指导将剂量上调至9mg/d)治疗，持续21日为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是独立审查委员会根据《实体肿瘤疗效评价标准1.1版或《神经肿瘤疗效评估》判定的客观缓解率。主要分析在广泛组队列(BroadPanelCohort)的治疗人群中进行。这项正在进行中的研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04083976。

　　试验主要结果

　　本试验于2019年12月5日至2022年2月15日招募患者。在接受厄达替尼治疗的217例患者中，97例(45%)为女性，120例(55%)为男性。数据截止日期为2022年8月15日。中位随访17.9个月(IQR13.6-23.9)时，在16种不同肿瘤类型的217例患者中，64例(30%[95%CI24-36])观察到客观缓解。与厄达替尼相关的治疗中常见的3级或更高级别不良事件包括口腔炎(25[12%])、掌跖红肿感觉障碍综合征(12[6%])和高磷血症(11[5%])。常见的与治疗相关的严重不良事件(3级或更高级别)为4例(2%)患者的口腔炎和2例(1%)患者的腹泻。无治疗相关死亡。

　　对不良反应的解释

　　观察到的毒性(包括中心性浆液性视网膜病变)与厄达替尼和其他FGFR抑制剂的已知安全性一致。此外，与厄达替尼相关的治疗中发生的不良事件通过中断给药、降低剂量和支持性治疗进行管理，从而大限度地减少了因治疗中发生的不良事件而导致的停药。厄达替尼剂量个体化策略是基于血清磷酸盐浓度，目的是在维持耐受性的同时大限度地提高活性目标磷酸盐范围内的患者比例。研究者观察到大多数患者中断给药和降低剂量，包括10%因不良事件停药的患者，不良事件可能影响活性。这些挑战凸显了进一步研究发病机制的必要性，这可能有助于开发耐受性更好的新型fgfr靶向疗法。

　　RAGNAR的临床结果所带来的意义

　　RAGNAR是一项在不同组织学和FGFR1-3改变的情况下证明厄达替尼抗肿瘤活性的肿瘤未知研究。研究结果表明，对于在至少一线全身性治疗期间或之后发生进展，并且基础疾病无有效替代治疗的fgfr改变晚期实体瘤患者，在各种肿瘤组织学中，厄达替尼治疗均获得了稳健的客观缓解率，以及有临床意义的缓解持续时间和临床获益。

　　之前对FGFR抑制剂开展的2期或3期研究仅限于晚期或转移性尿路上皮癌和胆管癌。RAGNAR的研究结果证实，在各种实体瘤组织学类型中，特定FGFR改变均可作为治疗靶点。这些结果可能有助于指导未来FGFR抑制剂研究的设计。

　　试验总结与未来展望

　　RAGNAR的一个关键优势，它是迄今为止报告的一项fgfr靶向疗法的未知肿瘤2期试验。该研究纳入了32种不同肿瘤组织学类型的患者，如胆管癌、高级别胶质瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌。研究设计的一个重要因素是根据肿瘤类型限制样本量，以防止某些组织学亚型主导入组，从而提高了罕见肿瘤类型的代表性。总之，RAGNAR主要分析的活性和安全性结果证实，厄达替尼在肿瘤未知的情况下具有良好的获益-风险特征，并且在有易感FGFR改变并已用尽其他治疗方案的晚期实体瘤患者中提供了有意义的临床获益。

　　在某些类型的肿瘤(如结直肠癌)中观察到的缓解很少或没有缓解，既往多种治疗失败的转移性实体瘤预计存在多种基因组改变，这可能会限制对FGFR抑制剂治疗的应答。值得注意的是，RAGNAR试验中70%的患者未达到缓解，这凸显出研究者需要更好地了解有FGFR改变的实体瘤的生物学、FGFR改变的类型，以及同时发生的基因组改变在产生FGFR靶向疗法耐药中的作用。

　　文章源自网络，如有侵权请联系删除