重复活检发现的HER2低表达TNBC患者，有望使用德曲妥珠单抗治疗！

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是指乳腺癌患者的激素受体（ER/PR）和HER2表达“阴性”，而传统定义的HER2表达“阴性”，是指肿瘤HER2表达并非IHC3+或IHC2+/ISH+，既往的HER2靶向治疗药物对此类TNBC患者获益不明显，且患者也缺少其它精准治疗手段。

　　但创新抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd），已在针对HER2低表达（IHC1+、2+/ISH–)人群的国际Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04研究（简称DB04研究）中取得成功，较医生选择方案（TPC）显著延长了HER2低表达转移性乳腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS,9.9个月vs.5.1个月,HR=0.50,P<0.0001）和总生存期（mOS,23.4个月vs.16.8个月，HR=0.64,P=0.0010），无论HR状态如何均一致获益，成为一个在HER2低表达转移性乳腺癌患者中，取得临床研究成功的创新治疗药物。

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　　基于DB04研究结果T-DXd已在国内外获批HER2低表达转移性乳腺癌适应证，且DB04研究纳入人群就包括TNBC患者，鉴于TNBC目前临床实践中存在的巨大未满足需求，准确检出HER2低表达患者的重要性将大幅提升。但既往研究显示，HER2低表达患者也存在表达水平动态变化和异质性，因此可能需重复多次活检，以找到有机会接受T-DXd治疗的HER2低表达患者。

　　在2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，哈佛大学麻省总医院团队即报告了一项对TNBC患者行重复活检，评估HER2低表达动态变化情况的分析结果（摘要号：1005），提示TNBC患者的HER2低表达在疾病进程中存在动态变化，重复多次活检可提高HER2低表达检出率，且检出率随活检次数增加而增加，这有望使更多患者获得T-DXd靶向治疗机会。

　　1、纳入500多例三阴性乳腺癌患者，进行活检分析

　　研究共回顾性纳入2000-2022年期间，单中心（哈佛大学麻省总医院）确诊且有至少1次已知病理活检HER2表达状态的512例TNBC患者（ER/PR<10%，且HER2阴性，患者特征见表1），根据患者确诊时临床分期及活检样本类型，将活检结果分为空心针穿刺（CoreBiopsy）、手术切除及复发/转移性阶段，并按照疾病进程对活检结果进行排序。

　　2、多次检测可发现更多HER2低表达人群，指导用药

　　分析显示，患者疾病进程中的连续活检总次数越多，检出HER2低表达的比例就越高，在活检次数为1、2、3、4及≥5次的患者中，可检出HER2低表达的比例分别为59%、73%、83%、83%和100%；且在一次活检后进行的连续重复活检，仍可不断检出HER2低表达患者。

　　在连续重复活检中，先前未检出HER2低表达的TNBC患者，约有1/3可检出新的HER2低表达，如一次活检时207例HER2IHC为0的患者中，有127例接受再次活检，新检出的HER2低表达达到41例，第三次活检时检出率则为33%。

　　此外，对患者疾病不同阶段活检样本进行的匹配分析显示，有约半数（49%）TNBC患者的HER2表达状况，随疾病进展发生了动态变化，即存在HER2低表达和HER2IHC0的相互转化，甚至有HER2低表达变为HER2高表达的情况，但新辅助治疗对HER2表达状况的动态变化无显著影响。

　　3、肿瘤特征可呈现动态变化，应进行HER2状态动态监测

　　本次分析揭示了TNBC患者疾病进程中，HER2表达状况存在高度的动态变化，且重复多次活检有望筛选出更多的HER2低表达患者，从而使疾病处于转移性阶段的患者，有机会接受T-DXd治疗并实现临床获益。

　　虽然对患者疾病不同阶段活检样本检测的HER2表达，存在一定的动态变化和差异，但2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上发表的一项对DB04研究数据的再分析显示，基于不同活检样本判断的HER2低表达状态（原发灶/转移灶、穿刺样本/手术样本、存档样本/新鲜样本），并不会影响T-DXd治疗的获益。

　　精准诊疗时代，包括NCCN在内的众多国际权威指南推荐HER2低表达TNBC优选T-DXd。因此，有必要对TNBC中HER2IHC0的患者进行再次活检，筛选出更多HER2低表达的患者，并为患者提供使用T-DXd治疗的机会，从而争取更多生存获益，这也与近期发表的国内外权威临床指南或共识推荐相符，如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）HER2低表达乳腺癌诊疗共识推荐：对于整个病程中仅为HER2零表达状态的患者，建议再次活检以重新评估HER2表达水平。

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