免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现极大改变了非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤患者的治疗和预后。

　　由于肿瘤微环境的复杂性及肿瘤的异质性，ICIs在取得显著疗效的同时会破坏机体的免疫平衡，从而导致一系列免疫相关不良事件（irAE），可影响多个器官系统。尽管具有良好的临床疗效，但在临床治疗中，irAEs的发展一定程度地限制了ICIs在许多癌症患者中的应用。

　　然而近年来多项研究表明，令人避之唯恐不及的irAEs竟与肿瘤患者更好预后相关。整理既往相关研究汇总，带读者朋友们一起探索irAEs与免疫治疗疗效之间“藕断丝连”的关系。

　　IMpower系列研究：irAEs预示着更长的OS、更高的ORR

　　近日，《JAMA·肿瘤学》发布了一项研究结果，该研究汇总IMpower130、IMpower132和IMpower150的试验数据（均为III期前瞻性临床试验，评估了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性）进行了事后探索性分析，旨在评估晚期NSCLC患者的irAEs与阿替利珠单抗疗效之间的关系。

　　IMpower130中，患者以2:1的比例被随机分配接受阿替利珠单抗+化疗联合组（阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇）或单独化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）。治疗周期结束后，联合组接受阿替利珠单抗维持治疗，化疗组接受好的支持性治疗或培美曲塞维持治疗，直至无临床获益或疾病进展。

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　　IMpower132中，患者以1:1的比例被随机分配接受阿替利珠单抗+化疗（阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+铂类）或单独化疗（培美曲塞+铂类），随后进行维持治疗（阿替利珠单抗+培美曲塞或培美曲塞单药），直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或死亡。

　　IMpower150中，患者以1:1:1的比例被随机分配接受ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）、ACP方案（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）、BCP方案（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）治疗，后续分别使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗行维持性治疗。

　　本研究汇总以上3个试验的数据，将其分为阿替利珠单抗组和对照组。共2503例患者被纳入人口统计学和基线分析，其中阿替利珠单抗组有1577例，对照组926例。阿替利珠单抗组和对照组分别有753例和289例发生了任意级别的irAEs；两组3-5级irAEs的发生率分别为11%（174例）vs5%（45例）。两组常见的irAEs为皮疹、肝炎和甲状腺功能减退。

　　研究结果如下所示：

　　阿替利珠单抗组中，发生irAEs患者的中位OS为25.7个月（95%CI23.9-29.1），而未发生irAEs的患者为13.0个月（95%CI11.7-13.9）（HR=0.69,95%CI0.60-0.78），组间存在显著差异。

　　对照组中，发生irAEs患者与未发生irAEs患者的中位OS分别为20.2个月（95%CI18.2-22.8）和12.8个月（95%CI12.0-13.9）（HR=0.82,0.68-0.99），组间差异显著。

　　阿替利珠单抗组中，发生irAEs患者与未发生irAEs患者的ORR分别为61%vs37%，而对照组中该数值为42%vs34%；阿替利珠单抗组中发生irAEs患者与未发生irAEs患者的中位缓解时间均为1.7个月，而对照组分别为1.6个月vs1.5个月。

　　不良反应越严重，效果越好吗？

　　按照irAEs发生的时间节点（1、3、6、12个月）对阿替利珠单抗组进行亚组分析，结果显示：

　　在所有标志性亚组中，发生1级/2级irAEs患者的中位OS较发生3-5级irAEs或未发生irAEs的患者更长；

　　阿替利珠单抗组发生3-5级irAEs患者的OS比发生1级/2级irAEs或无irAEs的患者短。而在irAEs发生时间节点为12个月的分析中，3-5级irAEs患者的中位OS比未发生irAEs的患者更长。

　　综上所述，在阿替利珠单抗组中，发生irAEs的患者比未发生irAEs的NSCLC患者表现出更长的OS和更高的ORR。根据时间节点进行的亚组分析显示，发生irAEs患者的OS比未发生irAEs的患者更长，但无论患者是否发生过irAEs，阿替利珠单抗组与对照组相比都获益更高。

　　对此，研究组提出，ICIs相关的irAEs可能与机体抗肿瘤免疫应答能力增强相关，但是个体irAEs与阿替利珠单抗疗效之间的关联仍需进一步研究。

　　KEYNOTE系列研究：发生irAEs的患者均存在抗肿瘤活性

　　KEYNOTE-355是一项随机、安慰剂对照、双盲III期临床试验，比较了PD-1抑制剂帕博利珠单抗+化疗vs安慰剂+化疗一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性，既往研究结果显示帕博利珠单抗可显著改善PD-L1CPS≥10患者的PFS，中位OS可延长至23.0个月，死亡风险可降低27%[1-2]。

　　2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMOBC）上补充报道了KEYNOTE-355研究中两类特殊患者的临床结局：

　　a)接受帕博利珠单抗+化疗，达到持续≥24周的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），且后一次化疗的时间较后一次使用帕博利珠单抗的时间>21天的患者；

　　b)接受帕博利珠单抗+化疗，出现≥1次irAEs（根据CTCAEv4.0编制的术语列表）的患者。

　　结果显示，帕博利珠单抗+化疗组（n=566）共有317名患者达到持续≥24周的CR、PR或SD。这些患者中，无论PD-L1CPS≥1/PD-L1CPS≥10，提前停止化疗患者的疗效与总体患者相当，即提前停止化疗不会对帕博利珠单抗的临床获益造成不良影响，且临床获益与PD-L1CPS水平无关。

　　在接受帕博利珠单抗治疗的所有患者中，整体人群的中位PFS为7.5个月，而发生irAEs患者的中位PFS为9.7月；整体人群的中位OS为17.2月，而发生irAEs患者的中位OS为23.9月。

　　即无论是总体分析还是按照PD-L1CPS分类的亚组分析，证据表明发生irAEs的患者均存在抗肿瘤活性。

　　免疫治疗不良反应如同一把双刃剑：一方面irAEs可能危及生命；另一方面，irAEs又暗示着活跃的免疫状态。因此，如何对irAEs进行管理是向医生们提出的挑战。

　　免疫治疗具有复杂性、不确定性和一定的风险性，需要更多的循证医学证据指导临床实践。目前大量ICIs正在开展临床前和临床研究，探索有效预测ICIs疗效和毒性的生物标志物，为精准指导免疫治疗提供实时监测，提高患者的临床获益。

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