2021年5月28日，全球一个KRAS抑制剂索托雷塞（AMG510）基于一项单臂II期研究CodeBreaK100被FDA加速批准上市，用于后线KRASG12C突变NSCLC患者。但是，随着后期III期确证性研究CodeBreaK200中OS的失败，AMG510所获批的适应症也充满争议。2023年10月5日，FDA召开的肿瘤药物咨询会议上，专家组以2票赞成，10票反对的结果，认为CodeBreaK200的主要研究终点PFS的结果不可靠。

　　CodeBreak100

　　2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期CodeBreak100NSCLC患者汇总数据，中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

　　CodeBreak100研究中，Sotorasib常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。

　　CodeBreaK200

　　CodeBreaK200是一项对比Sotorasib与多西他赛用于二线治疗KRASG12cNSCLC患者的全球、开放标签、III期临床研究。研究主要终点是由独立评审机构根据RECIST1.1评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

　　中位随访17.7个月后，该研究达到了主要终点，Sotorasib组较多西他赛组显著改善了PFS（HR，0.66[95%CI：0.51，0.86]，p=0.002）。Sotorasib组的一年PFS率为24.8%，多西他赛组则为10.1%，在各不同亚组亦观察到一致的PFS获益。

　　次要终点方面，Sotorasib组较多西他赛组显著改善了ORR（28.1%[95%CI21.5–35.4%]vs13.2%[95%CI：8.6–19.2%]；p<0.001）。而Sotorasib组的DCR为82.5%，多西他赛组则为60.3%。总生存期没有显著差异(10.6vs11.3,HR1.01)，甚至，Sotorasib的OS在绝对值上还要略低于多西他赛化疗组。

　　Adagrasib上市同样根据Ⅱ期研究

　　Adagrasib的上市是基于Adagrasib治疗经治KRASG12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段队列A（NSCLC队列）的结果。KRYSTAL-1研究评估了携带KRASG12C突变的晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者中，强效共价KRASG12C抑制剂adagasib的临床活性和安全性。

　　队列A入组116例NSCLC患者，患者接受Adagrasib600mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

　　112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR80%，中位DOR8.5个月，中位PFS6.5个月，中位OS12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib常见TEAR是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。

　　CRC队列包括adagrasib单药治疗组和adagrasib+西妥昔单抗的联合治疗组。研究终点包括药物的安全性、药代动力学（PK）和临床抗肿瘤活性。ESMO2021年会上报道了CRC队列的初步研究结果。

　　截至2021年7月9日，32名CRC患者接受了联合治疗，中位随访时间7个月。28例临床疗效可评估的患者中，缓解率为43%（12/28），包括2例未确认的PR；SD率为57%（16/28）；DCR为100%（28/28）。中位反应时间1.3个月，数据分析时，仍有71%的患者在接受治疗。

　　其他实体瘤队列，2023年4月，ASCO全体会议上公布了代号为KRYSTAL-1的Ⅱ期研究(NCT03785249)的更新数据，显示了这款药物对多种实体肿瘤的强大活性！

　　截至2022年10月1日，这项研究共入组了57位KRASG12C阳性的实体肿瘤患者，包括胰腺癌、胆道系统肿瘤、阑尾癌、卵巢癌等。

　　结果显示：总客观缓解率(ORR)为35.1%，疾病控制率(DCR)高达86.0%，这意味着近90%的患者肿瘤不同程度的缩小或控制稳定；中位随访时间为16.8个月，中位无进展生存期(PFS)为7.4个月；中位总生存期(OS)为14.0个月，6个月和12个月的总生存率分别为84.0%和53.5%。这意味着超过一半的晚期癌症患者生存时间超过1年。

　　其中：

　　胰腺癌患者的ORR为33.3%，DCR为81.0%；

　　胆道系统肿瘤患者的ORR为41.7%，DCR为91.7%；

　　阑尾癌患者的ORR为0%，DCR为85.7%；

　　妇科肿瘤患者的ORR和DCR分别为57.1%和85.7%；

　　原发灶不明或乳腺癌患者的队列中，ORR为40%。

　　Adagrasib的III期临床研究正在全球开展。假如您是非小细胞肺癌症或结直肠癌患者，请和我们联络。经初步评估，若能满足进入该项临床研究的条件，研究药物及影像扫描检测费用全免。参与临床研究患者会通过我们团队了解该研究的目的及潜在风险。

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