2023年10月2日，武田制药发布公告，自愿在美国撤回TAK-788（Mobocertinib），并计划在全球范围内自愿撤回。目前正在与所有批准了Mobocertinib的国家/地区的监管机构进行沟通，推进后续的步骤。Mobocertinib是一种新型、高选择性靶向于EGFR的不可逆TKI。美国FDA在2021年9月16日批准该药用于NSCLCEGFRExon20ins突变经含铂类化疗进展后患者。成为难治突变EGFR20ins的新希望，如今TAK-788面临退市，EGFR20ins突变还有哪些治疗选择。

　　Amivantamab

　　Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）截然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。

　　Amivantamab于2021年5月被FDA批准用于含铂药物治疗后或者正在治疗中的EGFRex20insNSCLC患者，成为少有的只依据I期临床数据便能获批的药物。总体来说，Amivantamab通过新的双靶点作用机制,具有良好的疗效和持久的缓解,且其安全性在可接受的范围内,活性比EGFRex20ins既往的治疗方案更好。

　　该批准是基于2020年WCLC会议上更新的I期CHRYSALIS研究中Amivantamab单药疗法队列的阳性结果。该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050mg剂量，体重≥80kg患者的剂量为1400mg。

　　中位随访9.7个月后，ORR为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DOR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。

　　进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR20ins均被证实有效。其中HelicalRegion（n=1）ORR高达100%；NearLoop(n=54)ORR为41%；FarLoop(n=8)ORR为25%。

　　Amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡，口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。

　　Poziotinib（波齐替尼）

　　Poziotinib是EGFR/HER2/HER4的不可逆抑制剂,化学结构上与一个EGFR/HER2双抑制剂拉帕替尼为同一母核。Poziotinib与EGFR和HER2共价结合,可以抑制携带有EGFR经典突变、T790M突变以及HER2高表达的NSCLC细胞株。在Ba/F3模型中,Poziotinib对EGFRex20ins突变具有体外活性。相比于阿法替尼、奥西替尼等,Poziotinib的半数抑制浓度(IC)值较低,增殖抑制作用比奥西替尼强100倍,比阿法替尼强40倍。

　　ZENITH20是一项多中心、多队列的I期临床试验,队列1纳入的是经治的EGFRex20ins突变NSCLC患者,接受Poziotinib16mgqd口服治疗。研究结果显示,ORR为14.8%，DCR为68.7%,中位PFS为4.2个月,中位DOR为7.4个月。

　　但88%的患者因不良事件暂停用药,68%的患者因此减量,10%的患者永久停药。考虑到Poziotinib原给药方案的严重不良反应比例较高，且其半衰期仅为7.9h，ZENITH20-5研究中队列采用了l6mgqd或8mgbid的对比给药方案,结果显示8mgbid组(n=19)的ORR为31.6%，DCR为68.4%，明显高于16mgqd组(n=19)的15.8%和52.6%，而严重不良反应比例也明显降低(23%vs35%)。

　　MDAnderson癌症中心也针对Poziotinib开展了一项单中心II期临床研究,入组了既往接受过多线治疗,且携带EGFR或HER2的外显子20插入的NSCLC患者,结果显示总体ORR达到32%,中位PFS为5.5个月，不良事件发生比例较高且严重。2022年年底,Poziotinib的上市申请遭FDA的拒绝。Poziotinib的问题可能在于研究数据的ORR低、DOR短,且推荐剂量的安全性较差,Poziotinib被FDA拒绝上市后也影响了其后续进一步的研发。

　　舒沃替尼

　　2023年8月23日，国家药品监督管理局公布，迪哲（江苏）医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR20INS的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。

　　中国注册临床试验（WU-KONG6），评估确认的客观缓解率（cORR）达60.8%。不论EGFRexon20ins突变亚型、是否接受过PD-1/PD-L1治疗、既往治疗线数、年龄、性别和吸烟状态等因素，均观察到较高ORR；对基线伴有经治且稳定的脑转移患者也显示类似的疗效（ORR：48.4%）。超过90%的患者经舒沃替尼单药治疗后靶病灶缩小，疾病控制率（DCR）达87.6%。至数据截止日期，64.4%（38/59）的患者仍处于持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，较长DoR已超过11.2个月。

　　CLN-081

　　CLN-081是一种不可逆的、新型口服EGFR-TKI。2022年ASCO上报告了CLN-08I治疗EGFRex20ins突变型NSCLC的多中心I期/IIa期试验数据,CLN-081-001是一项剂量递增和扩展试验,其研究对象是先前接受过含铂药物的基础化疗复发或转移性EGFRex20ins突变型NSCLC患者。在剂量递增队列中,在剂量为<65mg、100mg、150mg的组别中,中位DOR分别为>19个月vs>21个月vs7个月,中位PFS对比为8个月vs12个月vs8个月。

　　安全事件方面:15%的患者出现治疗相关的不良反应,常见的是皮疹(74%)和腹泻(27%)。研究前已基线存在中枢神经系统病变的3例患者中,2例患者获得PR(其中1例患者治疗时间已超过1年),另1例患者出现疾病进展。

　　综上所述,CLN-O81在100mgbid剂量显示出令人欣喜的临床有效率和安全性，FDA已指定CLN-O81用于EGFRex20insNSCLC患者的治疗。目前正进行IIa期临床试验,期待后续临床数据公布。

　　PLB1004

　　PLB1004是第三代EGFR抑制剂，具有全球知识产权，与现有一线药物相比，不仅对Exon19Del、T790M、脑转移均有效；对Exon21L858R药效更好，安全性更高；对罕见突变药效优于阿法替尼。更重要的是对靶向药物不敏感的Exon20插入突变有高效，是目前20ins领域覆盖突变类型较多的一款新药。

　　EGFRex20ins免疫治疗

　　免疫治疗真实世界里，EGFRex20ins突变型NSCLC一线治疗多数采用含铂化疗方案,免疫治疗在二线和三线使用更为多见。2021年ASCO年会,一项研究汇报了真实世界中携带EGFRex20ins突变型NSCLC的疗效及安全性的数据。研究显示分别有11例一线接受免疫单药及16例一线接受免疫联合化疗的患者,其ORR为9.19%vs18.8%,中位PFS为3.1个月vs4.5个月,中位OS为11.0个月vs11.3个月;而32例二线接受免疫单药治疗的患者,ORR仅为3.1%,中位PFS为3.3个月,中位OS为8.1个月。但刊登在ClinicalLungCancer杂志的另一项研究纳入携带EGFRex20ins突变型晚期NSCLC患者有6例,接受免疫单药治疗后的ORR分别为50%,中位PFS为4.8个月,结论与前者完全不同。Metro等l9国的研究结果显示,接受免疫治疗的EGFRex20ins突变型晚期NSCLC患者中位PFS为2个月,中位OS为5.3个月,免疫治疗的效果欠佳。以上几项研究纳入样本量较小,得出的结论也不尽相同,期待后续有更大样本量的研究结果能给出确切的结论。

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