辉瑞今日宣布，FDA批准其药品encorafenib（Braftovi）与binimetinib（Mektovi）组合疗法的补充新药申请（sNDA），用以治疗经FDA核准测试带有BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。BRAF突变是NSCLC中较为罕见的一种，而NSCLC仅占肺腺癌的2%，更常见于从不吸烟者、女性和侵袭性组织学类型（微毛细管）。此外，BRAFV600E突变大多与该肿瘤中存在的大多数药物异常相互排斥。因此，BRAF抑制剂(BRAFi)和免疫检查点抑制剂(ICI)的出现改变了BRAF突变NSCLC的前景。

　　癌症中的BRAF突变

　　BRAF突变主要发生在毛细胞白血病(100%)、黑色素瘤(40%–50%)、甲状腺癌（10%–70%，根据组织学分类）、结直肠癌（10%），很少见于肺癌（1%–2%）。

　　RAS/RAF/MEK/ERK信号通路

　　BRAF突变可根据突变位点分为三类。I类突变体包括V600E/K/D/R，II类和III类突变均为非V600突变，临床常规将BRAF突变分为V600突变和非V600突变。实际上，NSCLC中大约50%的BRAF突变是非V600突变。此外，II类和III类BRAF突变对目前的BRAF抑制剂敏感。

　　现阶段BRAF和MEK抑制剂（BRAFi和MEKi）的联合治疗是治疗BRAFV600突变的局部晚期或转移性黑色素瘤的标准治疗方法。国际上BRAFi+MEKi三种组合包括encorafenib+binimetinib、维莫非尼+考比替尼（cobimetinib）和达拉非尼+曲美替尼。其中

　　1.Encorafenib+binimetinib

　　encorafenib是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，binimetinib则是一种口服小分子MEK抑制剂，靶向MAPK信号通路中的关键蛋白（RAS-RAF-MEK-ERK）。已在许多癌症中发现该通路的异常激活，包括黑色素瘤、结直肠癌（CRC）和NSCLC。Braftovi与Mektovi组合疗法在2018年获FDA批准用于治疗带有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2020年，Braftovi被批准与西妥昔单抗（cetuximab）联用，用于治疗经前期治疗后产生BRAFV600E突变的转移性CRC成人患者。

　　这次sNDA的获批主要基于PHAROS试验的积极结果，该试验是一项开放标签、多中心的2期研究，达到由独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）和两个治疗组的缓解持续时间（DOR）的主要疗效结果指标。初治患者（n=59）的ORR为75%（95%CI：62，85），59%的患者至少12个月有缓解。在数据截止时，该组的中位DOR仍不可估计（NE）。既往接受过治疗患者（n=39）的ORR为46%（95%CI：30，63），33%的患者至少达成12个月有缓解。中位DOR为16.7个月（95%CI：7.4，NE）。

　　2.维莫非尼+考比替尼

　　考比替尼Cotellic口服片是罗氏公司开发的一款口服靶向抗癌药，获美国FDA及欧盟批准，联合罗氏自身已上市的抗癌药威罗菲尼Zelboraf(Vemurafenib)，用于BRAFV600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。考比替尼Cotellic是一种口服小分子MEK抑制剂，MEK是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌症（包括黑色素瘤）中往往处于激活状态。考比替尼旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。数据显示，与Zelboraf+安慰剂治疗组相比，Cotellic+Zelboraf联合治疗组疾病恶化或死亡风险显著降低，无进展生存期（中位PFS：12.3个月vs7.2个月，p＜0.001）显著延长，客观缓解率（ORR：70%vs50%，p＜0.001）、完全缓解率（16%vs11%）更高。

　　3.达拉非尼+曲美替尼

　　达拉非尼BRAFV600E抑制剂，曲美替尼是一种MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶-分别为BRAF和MEK1/2-在RAS/RAF/MEK/ERK途径中，达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡。

　　2019年12月，该组合在国内上市，NMPA批准达拉非尼与曲美替尼治疗BRAFV600阳性晚期黑色素瘤。

　　2020年3月，该联合疗法获NMPA批准第二个适应症，为BRAFV600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

　　2017年6月，达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于治疗肿瘤携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌获FDA批准上市。此批准基于一项II期临床试验（BRF113928）结果。研究共招募了93名受试者，结果显示，36名未曾接受过治疗的患者总体缓解率（ORR）达到61%，57名曾接受过化疗的患者ORR达到63%，中位缓解持续时间为12.6个月，此外，还实现了24.6个月的OS。

　　2022年3月Dab+Tram也在中国获批BRAFV600E适应症。成为我国目前一个针对非小细胞肺癌BRAF靶点的靶向治疗方案。在2022年世界肺癌大会上公布了中国肺癌BRAF突变双靶治疗的研究结果。这是一项单臂、多中心、II期研究，研究纳入BRAFV600E突变阳性的IV期NSCLC中国患者，患者接受Dab+Tram全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。

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