在充满活力的免疫肿瘤领域，突破不断，挑战永存。虽然PD-1和PD-L1在改变治疗格局的同时取得了令人称赞的成功，但尚未在所有患者人群中充分发挥其潜力。带有Ig和ITIM结构域的抗t细胞免疫受体(TIGIT)疗法的出现凸显了这一正在进行的创新。它在免疫抑制中的作用已被确定，这推动了广泛的研究，导致超过15家制药实体开发了TIGIT抑制剂。在本期《美国医学会肿瘤学杂志》上，Kim等人认真描述了一项热门TIGIT抑制剂—替拉戈鲁单抗的初次人体1a/1b期非随机临床试验。这些早期试验虽然不是为了确定疗效而设计的，作者仍然探讨了其安全性和耐受性。下面让我们再深入了解一下神奇的TIGIT领域吧。

　　免疫疗法仍然存在挑战

　　许多免疫疗法，包括细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白-4、程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂，已被批准用于治疗实体肿瘤和血液肿瘤，如晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌和黑色素瘤。然而，缺乏缓解、耐药和肿瘤异质性可能限制其应用。大多数癌症需要新的疗法或联合方案来诱导完全或持久的抗肿瘤应答。

　　什么是TIGIT靶点

　　具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)是一种新型抑制性免疫检查点，表达于多种癌症中的活化T细胞和自然杀伤细胞，与CD155(脊髓灰质炎病毒受体[PVR])具有高亲和力。TIGIT检查点在许多人类肿瘤的微环境中过表达，与PD-1共表达(尤其是在肿瘤浸润淋巴细胞[TILs]中)，并且与t细胞和自然杀伤细胞功能受损以及抗肿瘤免疫相关。TIGIT和PD-1均趋同负调控CD226，其中TIGIT阻止CD226同源二聚化，而PD-1介导CD226去磷酸化。在之前的研究中，在临床前模型中，抑制TIGIT和PD-1可产生机制上的协同作用和有效的抗肿瘤免疫应答。

　　经典TIGIT抑制剂：Tiragolumab

　　Tiragolumab是一种典型的抗tigit抗体，已经经历了临床开发的不同阶段，获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法称号。然而，这些研究的新成果促使学者进行更细致的研究。

　　Tiragolumab何以具备抗肿瘤能力？

　　替拉戈鲁单抗的Fc区完整，可阻断TIGIT与PVR的结合。在小鼠肿瘤模型中，与单独阻断任一通路相比，联合抑制TIGIT/PVR和PD-L1/PD-1通路提高了抗肿瘤活性同时抑制这两条通路也增加了来自NSCLC6或黑色素瘤患者的CD8+TILs的体外增殖、细胞因子产生和抗肿瘤功能。

　　尚未完善的领域

　　我们假设，在PD-L1选择的肿瘤患者中，抑制TIGIT/PVR可能增强PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的抗肿瘤免疫应答，并增强与免疫检查点阻断相关的临床获益。研究者试着在本文中报告一项人体1a/1b期研究(GO30103)的结果，该研究在晚期实体瘤患者中评估了替拉戈鲁单抗单独用药(1a期)或与阿替利珠单抗联合用药(1b期)的安全性、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性。我们还描述了在未接受过癌症免疫治疗(CIT)的转移性NSCLC或转移性食管癌(EC)患者中，1b期剂量扩展队列的结果。

　　试验设计与人群

　　GO30103开放标签、初次人体1a/1b期剂量递增和剂量扩展非随机对照试验在6个国家(澳大利亚、加拿大、法国、韩国、西班牙和美国)的13个研究中心进行。1a期的开始日期为2016年5月23日，1b期的开始日期为2016年10月11日。患者年龄≥18岁，基线时有可测量的病变。临床截止日期为2021年10月1日。数据分析于2022年1月24日进行。

　　在1a期，患者在每个21日周期的第1日接受固定剂量替拉戈鲁单抗静脉给药(2mg递增至1,200mg)，在1b期接受固定剂量阿替利珠单抗静脉给药(每3周1,200mg)。患者接受治疗直至疾病进展、丧失临床获益或出现不可接受的毒性。

　　主要结局和指标主要终点包括替拉戈鲁单抗或替拉戈鲁单抗+阿替利珠单抗联合治疗的安全性、耐受性和推荐的2期剂量(RP2D)。次要终点包括研究者判定的客观缓解率(ORR)。计数和百分比用于分类变量，中位数和范围用于连续变量。

　　试验结果

　　1a期24例，1b期49例，中位年龄分别为60(40~77)岁和54(25~81)岁。一半以上的患者为女性(24例中的14例[58%]和49例中的25例[51%])，1/3以上(10例[42%]和18例[37%])既往接受过≥4种癌症治疗。未发生剂量限制性毒性，未达到替拉戈鲁单抗的较大耐受剂量(NR)。常见的治疗相关不良事件(ae)包括1a期的疲劳(5/24[21%])和1b期的瘙痒(5/49[10%])。不良反应主要为1~2级。

　　在1a期和1b期，分别有24例患者中的4例(17%)和49例患者中的29例(59%)发生了免疫介导的ae(主要为1级或2级)。替拉戈鲁单抗的RP2D为每3周一次静脉给药600mg，该试验在1b期剂量扩展阶段进行。在1a期，确认的ORR为0%，在1b期，有证据表明6%的患者(n=3)具有抗肿瘤活性。在剂量递增和剂量扩展队列中，1b期替拉戈鲁单抗+阿替利珠单抗联合治疗的安全性相似。在非小细胞肺癌(NSCLC)队列中，经证实的ORR为46%(6/13)(中位缓解持续时间[DOR]，NR)，在食管癌(EC)队列中为28%(5/18)(中位DOR,15.2[95%CI,7.0~NR]个月)。

　　试验结论与意义

　　根据这项非随机对照试验中证实的替拉戈鲁单抗的初步安全性和抗肿瘤活性。CITYSCAPE研究的主要分析表明，在肿瘤PD-L1表达高(≥50%肿瘤比例评分)的NSCLC患者中，与安慰剂+阿替利珠单抗相比，替拉戈鲁单抗+阿替利珠单抗使ORR有统计学显著和有临床意义的改善，并延长了无进展生存期。这些数据支持在晚期实体瘤中继续研究TIGIT/PD-L1双重抑制。

　　TIGIT治疗应在何种情况下使用？

　　纵向治疗方法，加上定期活检，提高了这种认识的粒度，捕捉了TME的时间动态。如果发生免疫抑制或“免疫沙漠”，使用抗tigit治疗等策略激活炎症级联反应可能为后续的免疫调节做好准备，特别是在原发性耐药的情况下。此外，当患者对免疫检查点抑制剂治疗产生初始应答后出现耐药时，可使用抗tigit治疗。

　　总结与前景展望

　　尽管免疫治疗的快速发展最近有所放缓，但对完善方法的追求仍在持续。超越耐药、将抑制性肿瘤转化为免疫应答表型以及微调治疗组合和序列仍然是核心挑战。

　　总之，抗tigit疗法正站在前景和复杂性的十字路口。早期试验虽然具有启发性，但本质上是临时的。包括基线免疫特征、序贯治疗和全面TME分析的协同方法具有推进治疗模式的潜力。这样的研究可能确实为下一个免疫肿瘤学前沿指明了方向，为现有疗法尚未完全成功的领域带来了希望。

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