近来，KRAS领域一波三折，先是索托雷塞受到了FDAODAC对其疗效的质疑，后是Adagrasib在欧盟上市受阻，人们不禁对KRAS抑制剂的未来产生担忧。究竟KRAS抑制剂真实有效性和安全性怎样？既往应用免疫治疗后接受KRAS抑制剂毒性如何？治疗费用是多少？本次ESMO大会上将众多疑问一一解答，小编将KRAS的热点话题摘要整理如下，抢先解答心中疑惑。

　　KRASG12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者在既往免疫治疗(IO)后接受索托雷塞治疗的肝毒性，先IO后使用索托雷塞可能会增加免疫相关毒性的风险。我们旨在研究IO和索托雷塞之间的时间间隔与严重肝毒性发生率之间的潜在关联。还评估了基线时的IO水平和治疗时的索托雷塞水平。

　　本研究（NCT05221372）中，前瞻性纳入了接受索托雷塞治疗的KRASG12C突变的NSCLC患者。收集治疗时的ALT/AST，严重肝毒性定义为≥3级ALT或AST升高（CTCAEV5.0）。收集IO和索托雷塞浓度的血浆样品，通过经验证的液相色谱-质谱法测量索托雷塞浓度，以计算谷浓度（Ctrough）。再分析IO浓度。

　　在数据截止日期（2023年4月28日），纳入了90名患者，其中79名（88%）既往接受了IO。索托雷塞的中位时间为107天（范围28-799）。既往接受IO的患者的严重肝毒性发生率显著高于无IO治疗的患者（29%vs0%，p=0.04）。IO后接受索托雷塞治疗<6周的患者（n=18）的严重肝毒性发生率显著高于间隔6-12周（n=24）和≥12周（n=37）的患者（分别为78%、25%和8%，P<0.001）。来自46名患者的108份样本的索托雷塞浓度可评价。

　　结论

　　IO后使用索托雷塞与严重肝毒性相关，尤其是在治疗间隔较短的患者中。未发现与全身索托雷塞水平相关，进一步表明是既往接受IO的影响。与基线IO水平的关系将在会议上介绍。研究结果强烈建议，后一次IO疗程与开始索托雷塞治疗之间的建议间隔为6周，以降低肝毒性风险。

　　索托雷塞在KRASG12C突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的真实有效性和安全性：IFCT-2102LungKG12Ci研究的结果

　　索托雷塞在KRASG12C突变的预处理NSCLC患者（PT）的3期试验中显示出强大的活性。然而，其在现实世界（RW）环境中的有效性和安全性，特别是在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后给药时，仍有待证实。

　　多中心回顾性研究包括在2021年2月至2022年4月期间接受至少一剂索托雷塞（作为法国扩大准入计划的一部分）的NSCLC患者。主要目标是评估真实世界的无进展生存期（RWPFS），次要目标包括总生存期（OS）和索托雷塞相关肝毒性的报告。

　　在数据截止日期，本分析中共446名患者，到截止日期，共收集了313名患者数据。开始服用索托雷塞时：中位年龄66岁（范围[39-85]），男性（56%），PS2+（30%）和吸烟者（95%）。116例（37%）患者出现脑转移（BM），其中53%进展。33%的患者PD-L1表达<1%，35%的患者≥1-49%，23%的患者≥50%。索托雷塞治疗前的中位线数为2.0，索托雷塞治疗前的后一次治疗包括164例患者（接受ICI）。中位随访时间为13.7个月（ms），中位RWPFS为4.2ms[95%CI3.3；4.9]，中位OS为9.3ms[95%CI7.9；12.3]，客观缓解率（ORR）为34.3%[95%CI28.4~40.1]，疾病控制率（DCR）为64.2%，中位缓解持续时间为3.9ms[95%CI2.9；5.6]。在脑转移患者中，DCR为65.9%，ORR为18.7%。7%的患者报告了肝脏3级或4级治疗相关不良事件（TRAE），3.5%的患者观察到ALAT升高，2.2%的患者观察到ASAT升高。在263例停止治疗的患者中，42例（16%）因毒性而停用索托雷塞，包括肝毒性（26例）、腹泻（14例）和其他原因（8例）。

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　　结论

　　IFCT-2102研究证实了索托雷塞在经过预处理的KRASG12C-NSCLC患者中的有效性，其安全性是可控的，7%的患者出现了3级或4级TRAE。该研究结果支持使用索托雷塞作为该人群的治疗选择。

　　KRAS基因突变对非小细胞肺癌患者预后的影响

　　（KRAS）激活突变是非鳞状非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）中常见的致癌突变。旨在根据KRAS状态描述晚期NSCLC真实人群的特征、治疗模式和生存结果。

　　我们确定了6818例患者，其中2916例（42.8%）为KRASM。在KRASM肿瘤中，1272例（43.6%）为KRASG12C。根据KRAS状态（突变型vs野生型）：41.4%vs33.8%为女性（P50%P<0.01），33.5%vs30.8%有脑转移（P=0.06）。中位随访52.9个月（95%CI51.2-55.5）后，KRASM患者的中位总生存期为13.2个月（95%CI12.3-14.1），KRASWT患者的中位总生存期为15.1个月，95%CI14.4-15.5（P<0.01）。

　　总结

　　KRASM似乎是转移性NSQ-NSCLC的不良预后因素。化疗-免疫疗法的出现似乎减轻了这种负面影响。高PD-L1在KRASM肿瘤中的普遍性可以解释这种生存结果的改善。

　　索托雷塞治疗KRASp.G12C突变的晚期NSCLC：来自意大利扩展访问计划的真实数据

　　在CodeBreak-200研究中，与多西他赛相比，索托雷塞显著改善了KRASp.G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）、安全性和生活质量。在此，报告了在意大利扩展计划（EAP）中接受索托雷塞治疗的NSCLC患者的真实疗效和耐受性数据。

　　索托雷塞（960mg，口服，每日一次）用于KRASp.G12C突变的晚期NSCLC患者，这些患者接受了标准方案的预处理或已批准的治疗。共有190名晚期非小细胞肺癌患者在30个意大利中心接受了治疗。32名患者（17%）发生了3-4级治疗相关不良事件（TRAE），既往接受或未接受免疫治疗的患者之间无显著差异（分别为16%和14%）。常见的症状是肝毒性（12%）、腹泻（3%）和乏力（1%）。

　　总结

　　来自意大利EAP的真实数据证实了索托雷塞在KRASp.G12C突变的晚期NSCLC患者中的活性和耐受性。

　　DEnosumab联合PD-1检查点阻断用于一线免疫治疗后KRAS突变晚期NSCLC的维持治疗：一项前瞻性、单臂、II期试验(DEMAIN)

　　目前，KRAS突变（MUT）非小细胞肺癌（NSCLC）患者（PT）的治疗需求仍未得到满足。临床前模型已经证明了NF-κB配体受体激活剂（RANKL）抑制剂在KRAS突变的NSCLC中的潜在疗效。然而，尚未进行临床试验来证实RANKL抑制剂联合PD-1抑制剂在这类PTs中的有效性和安全性。

　　符合条件的患者患有晚期KRAS突变的NSCLC，并正在接受基于PD-1抑制剂的一线治疗。患者使用PD-1抑制剂（q3w）和DEnosumab（120mg，q4w）进行后续维持治疗，而不考虑骨转移。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。

　　截至2023年3月30日，招募了20名患者进行维持治疗。整个疗程（MPFS1）和维持治疗（MPFS2）的中位PFS（MPFS）分别为329（95%CI：277-380）天和196（95%CI：145-247）天，未达到中位OS。常见的不良事件（AE）是牙齿症状（20%）和甲状腺功能减退（10%），1例（5%）患者因2级免疫性肝炎而停止治疗，未发生3-4级不良事件。亚组分析提示KRASG12C突变患者的生存获益大于KRAS非G12C突变患者（MPFS1，P=0.026MPFS2，P=0.049）。有趣的是，有骨转移的患者（MPFS1，P=0.138MPFS2，P=0.100）似乎比没有骨转移的患者获益更多。探索性分析（n=14）表明，基线组织RANKL水平和基线血液可溶性RANKL水平均与生存获益无关。

　　总结

　　DEnosumab和PD-1抑制剂的组合在晚期KRAS突变的NSCLC中表现出抗肿瘤活性，具有良好的安全性，值得进一步研究。

　　西班牙常规临床实践中携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的特征及其相关的直接医疗费用（SILK研究）

　　大约15%的NSCLC患者（PT）携带KRASG12C突变。在KRASG12C治疗（TX）不断变化的情况下，需要更新关于常规临床实践的特征和结果的真实世界证据。在此，介绍了西班牙临床实践中患有NSCLC和KRASG12C的PT的特征、TX模式、结果和直接医疗成本。

　　共纳入127例患者。在基线时对104名患者的PD-L1表达进行分析：19/104（18%）患者的PD-L1表达<1%，45/104（43%）患者为1-50%，40/104（39%）患者≥50%。94名患者（74%）接受了全身治疗。常见的一线治疗是单纯铂类化疗（71%）。表格显示了PFS和OS。研究期间的全球总成本为5，780，686欧元（每PT的全球总平均成本：46，618欧元），总药物成本为2，373，384欧元（每PT的平均成本：19，140欧元）。D-R总成本为4，245，504欧元（每PT总D-R平均成本：41，218欧元），D-R药理学成本为2，177，712欧元（每PT平均成本：21，142欧元）。

　　总结

　　真实世界的数据证实了大多数KrasG12C患者的有限结果，并强调了在不断发展的TX环境中，这些患者的护理具有很高的临床和经济负担。评估新的和有效的靶向治疗的影响是必要的。

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