作为一种激素依赖性肿瘤，乳腺癌的发生、发展与雌激素息息相关。在所有乳腺癌亚型中，雌孕激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占70%，内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石。

　　内分泌治疗通过降低雌激素水平或抑制雌激素的合成，旨在让肿瘤得不到雌激素的刺激，只能停止生长或凋亡，从而达到治愈乳腺癌的目的。关于“什么是内分泌敏感和耐药”、“要不要上细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂治疗”、“复发转移后一线治疗选什么”、“CDK4/6抑制剂耐药怎么办”等问题，广大患者朋友们都十分关心。今天汝小爱就和大家一起学习~

　　什么是“内分泌敏感”和“内分泌耐药”？

　　“内分泌敏感”和“内分泌耐药”都是针对内分泌治疗敏感性的概念。

　　首先，我们将乳腺癌患者分为未经内分泌治疗和接受过内分泌治疗的患者。未经内分泌治疗是指从未接受过内分泌治疗，尚未知肿瘤对内分泌治疗的敏感性。临床研究中常常将未经内分泌治疗作为潜在的内分泌敏感人群。

　　对于接受过内分泌治疗的患者，我们可以根据早期和复发转移阶段内分泌治疗情况，判断内分泌敏感或耐药；而判断内分泌治疗的敏感性对于HR+复发转移乳腺癌的治疗决策至关重要。常用的概念包括内分泌敏感、原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药，其中原发性和继发性内分泌耐药都属于内分泌治疗失败。

　　●内分泌敏感：复发转移阶段内分泌治疗达完全或部分缓解或疾病稳定≥6个月，或辅助内分泌治疗≥24个月出现复发转移。

　　●原发性内分泌耐药：辅助内分泌治疗<24个月出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗<6个月出现疾病进展。原发性内分泌耐药从未对内分泌敏感，是真正的内分泌耐药。

　　●继发性内分泌耐药：不符合原发性内分泌耐药的其他内分泌耐药情况。

　　我适合做新辅助内分泌治疗吗？听说CDK4/6抑制剂很厉害，这个阶段就可以用上吗？

　　新辅助内分泌治疗，适用于不能耐受新辅助化疗、不适合手术的HR+早期乳腺癌，高龄体弱或合并基础疾病者。研究显示，新辅助内分泌治疗与化疗在影像学缓解率和保乳率方面疗效相似，且绝经后、HR高表达、低Ki-67指数的患者更容易从新辅助内分泌治疗中获益。

　　部分研究证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌应用于新辅助治疗的抗肿瘤活性。如PALLET和neoMONARCH研究结果显示，AI新辅助内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，可以显著降低Ki-67，提高对肿瘤细胞的抑制作用；NeoPAL研究中来曲唑联合哌柏西利新辅助内分泌治疗显示出与化疗相当的病理学完全缓解率（3.8%比5.9%）、客观缓解率和保乳率。新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂，可作为新辅助化疗疗效欠佳或不良反应难以耐受患者的替代或补充治疗方案，亦可作为初始新辅助治疗方案。

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　　HR+/HER2-复发转移乳腺癌患者，一线治疗选什么？

　　对不同情况的患者，有不同的处理方式。

　　（1）对于未经内分泌治疗或辅助阶段应用单药内分泌治疗的患者：

　　AI治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，可降低约42.0%~50.0%的疾病进展或死亡风险，联合方案的中位PFS达24.8~30.6个月。因此，内分泌联合CDK4/6抑制剂是一线标准治疗方案，需根据既往内分泌治疗情况进行分层，结合药物适应证、不良反应谱及患者个体情况进行选择。

　　（2）对于内分泌失败，包括辅助内分泌失败、复发转移一线AI治疗失败的患者：

　　氟维司群基础上联合CDK4/6抑制剂可降低约50.0%~62.4%的疾病进展或死亡风险，联合方案的中位PFS可达9.2~16.6个月；依西美坦联合西达本胺或依维莫司也是内分泌失败患者的可选治疗方案。此外研究显示，化疗和内分泌作为一线治疗的PFS和总生存期（OS）差异无统计学意义；与持续化疗相比，化疗达客观缓解或疾病稳定后序贯内分泌维持治疗的患者PFS更长。

　　因此，对于辅助阶段应用内分泌联合CDK4/6抑制剂强化治疗的患者，如果CDK4/6抑制剂结束12个月以上出现复发转移，治疗选内分泌联合CDK4/6抑制剂；对于CDK4/6抑制剂治疗期间或结束12个月以内复发转移的患者，可选化疗；而复发转移一线接受化疗的患者，客观缓解或疾病稳定后建议序贯内分泌维持治疗。

　　CDK4/6抑制剂失败后，就“无药可治”了吗？

　　随着CDK4/6抑制剂在早晚期乳腺癌中的应用日益广泛，越来越多的患者面临着CDK4/6抑制剂治疗失败的困境。目前CDK4/6抑制剂失败后，国际和国内指南尚无标准治疗推荐，但绝非“无药可治”！

　　研究显示，CDK4/6抑制剂失败后化疗的中位PFS约3.7~6.6个月，内分泌单药治疗的中位PFS约2.8~3.8个月，内分泌联合靶向治疗的中位PFS为3.3~5.4个月，化疗和以内分泌为基础的方案两者的中位PFS差异无统计学意义。另一项全国多中心研究表明，哌柏西利治疗失败后，与西达本胺相比，以阿贝西利为基础的方案中位PFS更长（5.0比2.0个月，P<0.001）。

　　针对HER2低表达的DESTINY-Breast04研究显示，对于HR+人群和总体人群，T-DXd组的PFS均显著优于医生选择方案组。戈沙妥珠单抗、PI3K抑制剂（PIK3CA基因突变）、新型SERD艾拉司群以及AKT抑制剂capivasertib在CDK4/6抑制剂失败后也显示出一定疗效。

　　总体来说，在经历CDK4/6抑制剂失败后，既往内分泌敏感、CDK4/6抑制剂治疗获益的患者可尝试更换内分泌联合另一种作用机制的CDK4/6抑制剂，还可考虑序贯应用或更换其他治疗失败后再应用。

　　其他治疗选择包括化疗、内分泌联合另一种作用机制的靶向药物、新型抗体药物偶联物，可结合既往内分泌治疗及化疗的敏感性综合考虑，也可参加严格设计的临床研究。对于CDK4/6抑制剂未曾获益，既往化疗获益或复发转移未曾应用化疗的患者，可以选化疗。

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