KRAS是癌症中常见的突变癌基因，但直到近两年新型抗肿瘤药物的研发才打破了KRAS不可成药的困局。近来KRAS领域一波三折，先是Sotorasib受到了FDAODAC对其疗效的质疑，后是Adagrasib在欧盟上市受阻，人们不禁对KRAS抑制剂的未来产生担忧。本次ESMO大会，多款KRAS抑制剂纷纷亮相，各显神通。

　　01、KRASG12C抑制剂Sotorasib

　　CodeBreaK300是一项随机、开放标签的全球多中心III期研究，旨在评估sotorasib联合帕尼单抗与研究者选择的药物相比在化疗难治性KRASG12C突变mCRC患者中的疗效和安全性。研究共招募160名受试者，按1：1：1的比例随机分组，接受sotorasib（960mg）+帕尼单抗、sotorasib（240mg）+帕尼单抗、trifluridine+tipiracil或regorafenib治疗。主要终点是PFS，次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)等。结果显示，中位随访7.8个月，sotorasib（960mg）+帕尼单抗组受试者的中位PFS为5.6个月，HR为0.49；sotorasib（240mg）+帕尼单抗组受试者中位PFS为3.9个月，HR为0.58。而接受研究组选择疗法治疗的受试者中位PFS为2.2个月。次要终点方面，两个剂量组也都在ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）上也表现出具有临床意义的获益。OS还尚未成熟。

　　02、KRASG12C抑制剂Adagrasib

　　Adagrasib（ada）是一种不可逆的KRASG12C抑制剂，其与帕博利珠单抗（K药）联合应用的安全性和临床活性已在先前报道的初步数据中显示出不错的结果。本届ESMO大会上，研究者报告了KRYSTAL-7（NCT04613596）中接受ada+K药治疗的更多患者的疗效和安全性数据。

　　KRYSTAL-7是一项Ⅱ期单臂研究，纳入初治的KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，给予ada400mg口服BID+K药200mg静脉注射Q3W。研究目的包括疗效——研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、PFS和总生存期（OS），以及安全性。

　　截止到2023年6月19日，共148例患者接受了ada+K药治疗，此时的中位随访时间为8.7个月。入组患者的中位年龄为67岁，39%的患者ECOGPS评分为0分，61%为1分。

　　疗效结果显示：PD-L1≥50%的患者（中位随访10.1个月）ORR为63%（32/51）；DCR为84%；中位DOR未达到[NR；95%CI12.6个月~不可评估（NE）]；中位PFS为NR（95%CI8.2~NE）。

　　此次公布的结果表明，经过更长时间的随访之后，对于接受ada联合K药治疗的PD-L1≥50%的患者，初步疗效仍然令人鼓舞，且安全性可控。这些结果支持开展进一步的Ⅲ期临床试验，以评估与K药单药治疗相比，ada+K药治疗PD-L1≥50%的KRASG12C突变初治NSCLC的疗效（NCT04613596）。

　　03、KRASG12C抑制剂Garsorasib

　　此次ESMO大会上益方生物公布了益方生物自主研发的KRASG12C抑制剂Garsorasib（D-1553）联合西妥昔单抗（一种靶向EGFR的抗体）在KRASG12C突变结直肠癌患者中的新研究数据。

　　截至2023年8月10日，入组40例KRASG12C突变CRC患者。中位随访时间为9.1个月。患者中位年龄54岁；37.5%为女性；ECOGPS评分为0和1的患者分别占27.5%和72.5%；80.0%的患者既往接受过≥2线系统性治疗。

　　有效性

　　截至2023年8月10日，在40例患者中，有18例患者部分缓解（PR），20例患者疾病稳定（SD），ORR为45.0%(18/40)，疾病控制率（DCR）为95.0%(38/40)。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。

　　截至数据截止日，21例患者仍在组治疗（其中12例仍处于缓解状态），中位缓解时间为5.9周（范围：5.0，24.1），中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI：4.9，NA）。

　　mPFS为7.6个月（95%CI：5.5，10.0）。中位总生存期（OS）尚未达到，预计的9个月OS率为82.4%（95%CI：62.0，92.5）。

　　04、KRASG12D抑制剂HRS-4642

　　目前有两款针对KRASG12C突变的药物获批上市，但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D、G12V以及G13D突变等，临床需求远远没有被满足。在所有KRASG12D突变中，以胰腺癌的突变发生率较高，其次为结直肠癌和非小细胞肺癌。恒瑞医药创新药KRASG12D抑制剂HRS-4642用于晚期KRASG12D突变实体瘤患者的初次人体I期研究在大会优选口头报告环节正式亮相。

　　研究纳入既往标准治疗失败且组织学证实的晚期KRASG12D突变实体瘤患者，接受HRS-4642静脉注射，剂量分别为15、50、100、200和300mgQW，21天为1周期。

　　2023年8月4日数据截止，共纳入18例患者(肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。患者既往接受治疗线数中位数为3线(范围2-7)。未观察到DLTs，未达到MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。13例患者至少进行了一次基线后评估，1例NSCLC患者接受200mg治疗有部分缓解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情稳定，6例(33.3%)靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642半衰期约为40小时。

　　05、泛KRAS抑制剂RMC-6236

　　目前上市以及在研的KRAS抑制剂多以单靶点为主。RevolutionMedicines公布了其靶向激活状态KRAS的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果。在携带KRASG12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，ORR达到38%，包括一名获得完全缓解（CR）的患者。疾病控制率（DCR）为85%。在胰腺导管腺癌患者中，ORR为20%，DCR为87%。

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