如果说抗癌的过程是一个升级打怪的生命游戏，那么脑转移可以说是这个残酷的游戏中的大BOSS（游戏中的大怪物）了。因为脑转移是抗癌路上既高发又危险的敌人，一旦肺癌患者在抗癌的过程中与这个大BOSS不期而遇，患者的生存期不仅会大大缩短，其生活质量也堪忧。

　　但近年来，随着精准治疗的发展，对付脑转移的武器已经越来越多，比如靶向治疗、放射治疗、免疫治疗等都能对付肺癌脑转移，而且近年来得到了越来越精准的应用。在各种精准治疗的帮助下，面对脑转移，患者和医生都不再束手无策，脑转移肺癌患者活得长、活得好也不再是一种奢望。

　　那么近年来，针对肺癌脑转移的精准抗癌武器都有哪些呢？今天，我们就来聊聊肺癌脑转移这个话题。

　　01、为何脑转移难攻克？原来是这条“护城河”

　　早在1889年，就有科学家提出了关于癌症转移的“种子与土壤”假说，该假说认为，转移的癌细胞就像“种子”能一样四处传播，遇到“土壤肥沃”的理想器官就能肆意生长。近年来已有越来越多研究佐证了这一假说。

　　而脑组织对于癌细胞来说，就是一块难能可贵的“肥沃土壤”，因为脑部存在一道屏障——血脑屏障（BloodBrainBarrier，BBB）。原本，血脑屏障能像“护城河”一样保护脑组织免受血液中的有害物质（如细菌、病毒、药物等）入侵，但与此同时，血脑屏障的存在也阻挡了很多抗癌药物的进入，这让控制颅内转移灶变得非常困难。另外，癌细胞还可能搭乘淋巴管这趟“顺风车”，转移到达硬脑脊膜，然后直接侵袭脑或脊髓实质，从而在脑组织内肆意生长，这导致肺癌脑转移非常高发。

　　据统计，约20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移。在非小细胞肺癌群体中，对于存在EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者来说，其脑转移的发生率可能更高，并且随着生存时间的延长，脑转移的累积发生风险也会逐渐增高。

　　02、控制脑转移，有这五大武器

　　1、手术治疗：

　　与内科治疗和放疗相比，外科手术能迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的挤压，从而解除脑转移的危害，提高患者的生活质量。但对于存在脑转移的晚期肺癌患者来说，绝大多数手术治疗的目的通常不是为了根治，而是为了解决脑转移对脑组织的挤压或缓解颅内高压症状，因此通常需要谨慎选择。

　　2、放射治疗：

　　近年来，放疗技术也在不断进步，立体定向放疗（SRT）的出现使得放疗变得越来越精准，因此放疗已成为肺癌脑转移局部治疗的重要手段。有研究显示，局部放疗可一定程度提高疾病控制率，同时增加血脑屏障的通透性，因此局部放疗对于控制脑转移具有一定的效果。

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　　3、靶向治疗：

　　靶向治疗时代到来，彻底改变了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局。尤其是近年来，新一代的靶向药物在分子结构上进行了不断优化，比如降低药物分子量、提高药物脂溶性、减少药物外排等，以提高血脑屏障渗透率，因此新一代靶向药比起化疗药，更能突破血脑屏障这条“护城河”，从而具备了控制脑转移的能力。

　　以EGFR为例，与其他第一、二代EGFR抑制剂如吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼等相比，第三代EGFR抑制剂奥希替尼具有较佳的血脑屏障渗透率。同时临床研究显示，在脑转移的肺癌患者中，第三代EGFR抑制剂治疗组的中位无进展生存期（mPFS）可达15.2个月，而一代EGFR抑制剂治疗组，mPFS为9.6个月，这说明，与第一代EGFR抑制剂相比，第三代EGFR抑制剂在控制脑转移方面更具优势，能让脑转移患者获得更长生存。

　　以ALK为例，第二、三代ALK抑制剂如阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等比起第一代ALK抑制剂克唑替尼，也具有更高的血脑屏障渗透率，是对付脑转移更强有力的武器[12-13]。较多的临床研究也证实，第二、三代ALK抑制剂与第一代相比，具有更高的颅内客观缓解率（ORR），在基线存在脑转移的患者中，布格替尼VS克唑替尼的颅内ORR为78%VS26%，洛拉替尼VS克唑替尼的颅内ORR为82%VS23%[15-17]，这也说明，新一代ALK抑制剂更能杀敌入脑，从而控制脑转移。

　　小贴士：

　　PFS指的是疾病经过治疗后，没有进一步发生恶化或死亡的生存期，PFS越长意味着使用该疗法后，疾病稳定的时间越长；

　　ORR是指患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者越多。

　　4、免疫治疗：

　　如今，免疫治疗已成为驱动基因阴性非小细胞肺癌患者非常重要的一种治疗手段。尽管传统的观念认为，免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1单抗等）由于分子量较大，难以透过血脑屏障，但目前较多的研究已经证实，免疫治疗对抗脑转移的潜力不容小觑，可显著延长脑转移患者的总生存期（OS）或改善无进展生存期（PFS）。

　　其中，ORIENT-11研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何、是否伴有脑转移，信迪利单抗联合化疗的免疫联合方案均能够带来更好的中位PFS（mPFS），对于基线存在脑转移的非小细胞肺癌患者，信迪利单抗联合化疗组能降低疾病进展和死亡风险约42%，对于无脑转移的患者可降低约53%。

　　这可能是因为，经过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗后，患者的淋巴细胞血管通透性能得到增加，因此，体内大量活化T细胞，就能穿透血脑屏障，发挥颅内的抗肿瘤活性。也就是说，免疫治疗药物无需“亲自”穿透血脑屏障，而是通过调动机体的免疫细胞来控制脑转移。

　　这表明，免疫治疗将会是肺癌患者对付脑转移的又一重要武器。不过，目前绝大多数关于肺癌脑转移患者的免疫治疗研究是基于亚组分析或观察性研究，因此，还迫切需要更多的大型和前瞻性临床试验，来探寻免疫治疗针对脑转移的疗效和安全性，以让免疫治疗进一步为肺癌患者攻克脑转移难关。

　　小贴士：

　　OS是指患者的疾病经治疗后，到死亡的生存期，OS越长意味着患者活得越久。

　　5、抗血管生成药物：

　　一项荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组能显著改善脑转移非小细胞肺癌患者的颅内病灶DCR（疾病控制率），贝伐珠单抗组的颅内DCR高达91%，贝伐珠单抗还能降低70%的新增脑转移风险，且不增加脑转移患者的出血风险[24]。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果。因此对付脑转移，抗血管生成药物也是一个非常重要的武器。

　　小贴士：

　　DCR是指患者接受某种治疗后，肿瘤得到控制、没有继续进展的人数比例。

　　结语

　　过去，作为“大BOSS”的脑转移因缺乏较好的治疗手段，常常让患者闻之色变，但随着对付脑转移的武器库已经逐渐丰富，尤其是精准治疗的到来，脑转移的控制跟以前相比，已逐渐变得容易。

　　当然，现阶段对付脑转移，建议的方法是早发现早诊断，避免脑转移对生存期和生活质量产生较大的威胁。因此，需要严格遵循医生制定的随访计划，定期进行脑部增强核磁共振（MRI）检查，以尽早干预，从而走上更长远、更舒适的抗癌之旅。

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