免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗不宜手术切除的肝细胞癌（HCC）患者的主要治疗方式。当前，治疗HCC的方法包括多种单药和联合疗法。其中联合应用抗PD1和抗PDL1ICI与抗血管生成药物能够潜在地改善治疗效果，原因是抑制血管生成可以影响肿瘤微环境和免疫反应。

　　GT90001是一种针对ALK-1的新型抗体，该蛋白与TGFβ信号通路相互作用，具有调控血管生成的潜力。临床前研究表明，GT90001可能与抗肿瘤效应协同作用，有望增强抗PD1ICI的疗效。针对GT90001的早期临床试验结果表现出对疾病的显著疗效。鉴于这些结果，近来进行了一项1b/2期研究，旨在评估GT90001与纳武利尤单抗联合治疗晚期HCC患者的安全性和疗效。该研究包括剂量递减和剂量扩展阶段，以确定联合治疗的较佳剂量。

　　研究设计和参与者

　　这项试验旨在研究不能手术切除的HCC患者的新治疗方法，共有3家医疗中心在台湾进行研究。患者的入选标准包括年龄≥20岁、已确认无法手术切除的HCC，不能通过局部治疗改善，首线全身治疗后疾病进展或不耐受、至少有一个可测量的肿瘤病变、Child-Pugh评分为5或6、ECOG表现评分为0或1、预期寿命至少3个月，器官功能正常。不合格患者的排除标准包括肝脏肿瘤占比超过50%、肿瘤侵入胆道、主门脉的肿瘤侵入或血栓，以及之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者。完整的入选标准见附录表1。

　　研究方法

　　剂量递减阶段：目标是评估GT90001与纳武利尤单抗联合治疗的安全性和推荐剂量。采用Rolling-Six设计，GT90001和纳武利尤单抗每14天一次，GT90001初始剂量为7.0mg/kg，逐级降低剂量以确保安全。

　　剂量扩展阶段：目标是评估GT90001在推荐剂量与纳武利尤单抗联合使用的疗效和安全性，患者将继续接受治疗。

　　主要终点和次要终点

　　主要终点是不良事件，次要终点包括肿瘤的缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、缓解时间和无进展生存。

　　结果

　　患者特征

　　本研究在2019年7月9日至2020年6月26日期间招募了23名晚期HCC患者，其中3名患者不符合资格。

　　后来纳入了20名患者，中位年龄为60.5岁，75%为男性，60%的患者的ECOG表现状态为1。

　　90%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），5%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。

　　95%的患者存在肝外转移，10%的患者存在大血管侵犯。

　　所有患者都接受过系统治疗，包括索拉非尼（95%）和雷伐替尼（5%）。

　　在研究期间，85%的患者停止治疗，其中80%是因为疾病进展或症状恶化。

　　截至数据截止日期，3名患者完成了52周期的GT90001加纳武利尤单抗治疗。

　　毒性反应限制

　　在剂量递减阶段，仅1名患者在前6名患者中需中断剂量。

　　7.0mg/kg剂量组未观察到毒性反应限制，被确认为RP2D。

　　安全性和耐受性

　　所有20名患者均出现了不良事件（AEs）。

　　常见的不良事件包括血小板计数减少、瘙痒、皮疹、周围水肿等。

　　15%的患者出现了3级或4级不良事件。

　　25%的患者报告了7起严重不良事件，其中15%被认为与治疗相关。

　　10%的患者因3级血小板减少而减少了剂量，另外2名患者因其他不良事件暂停治疗。

　　60%的患者因TEAEs暂停了治疗，但大多数的严重程度降至1级或更低，无进展或死亡事件。

　　疗效

　　在GT900017.0mg/kg剂量水平的20名患者中，实现了45%的靶病变尺寸减小。

　　研究者评估显示，40%的患者实现了客观反应（30%的患者已确认ORR），所有患者为部分缓解。

　　在8名客观反应患者中，83.3%的患者的缓解持续时间超过了6个月，66.7%的患者的缓解持续时间超过了12个月。

　　中位缓解持续时间尚未达到。

　　中位时间至初次验证反应迹象为1.91个月。

　　已确认的DCR为40%，PFS的中位值为2.81个月，6个月和12个月的PFS分别为35%和25%。

　　长尾效应

　　有1名患者被诊断为伪进展，但后来得到了长期缓解。

　　另外2名患者出现了病变增大的情况，但后来通过手术切除获得了长期无复发。

　　还有8名患者在数据截止时仍然存活，6名患者未接受其他抗肿瘤治疗。

　　总结

　　本研究旨在研究GT90001与纳武利尤单抗联合治疗对晚期肝细胞癌（HCC）的效果和安全性。研究结果表明，这种联合治疗是安全的，且在一些患者中取得了显著的抗肿瘤效果。

　　联合治疗在患者中表现出良好的安全性，常见不良事件包括血小板减少、疲劳、鼻出血、头晕和便秘，但多数为轻度。这些不良事件通常可以通过支持性治疗或剂量中断来解决，没有出现导致治疗终止或死亡的情况。与免疫相关不良事件（irAEs）相关的不良事件较少，且一般是轻度的，可以有效管理。总的来看，这种联合治疗的安全性与以往用于类似患者或其他癌症类型的GT90001或纳武利尤单抗的单药疗法相一致。

　　目前，不可切除的HCC患者的标准一线治疗仍是免疫疗法与抗血管生成抑制剂联合疗法。然而，对于那些在一线免疫疗法后疾病继续进展的患者，他们在选择二线治疗时的选择相对有限。GT90001的联合治疗显示出潜在的免疫调节效应，为HCC患者提供了新的治疗选择。

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