小细胞肺癌(SCLC)具有侵袭性强、易转移等特征，虽然其对依托泊苷、铂类等化疗及放疗敏感，但易发生进展，5年生存率不足10%1。随着免疫治疗的问世及在SCLC领域中的探索，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著改善了广泛期SCLC患者的总生存期(OS)2-5，但其在局限期SCLC中的疗效仍缺乏高级别循证医学证据佐证。此次ADRIATIC研究的成功，填补了PD-1/PD-L1抑制剂在该领域的空白，推动了局限期SCLC生存获益迈向新台阶。值此，特邀ADRIATIC研究 NPI程颖教授，分享PD-L1抑制剂在SCLC探索历程，解析ADRIATIC研究设计与临床价值。

　　SCLC作为一种难治的肿瘤，治疗进展非常缓慢，化疗曾是SCLC近30年一直没有改变的标准治疗选择，但中位生存时间仅为8-10个月6，复发耐药几乎不可避免，而且耐药后缺少有效的治疗。随着PD-1/PD-L1抑制剂的问世，研究者尝试采用联合方案治疗广泛期SCLC，以期打破单纯化疗的“生存瓶颈”，改写既往30年的标准治疗6。帕博利珠单抗与纳武利尤单抗在广泛期SCLC一线治疗中的探索相继折戟沉沙，未能显著改善患者OS7,8，为探索之路蒙上了阴影。峰回路转，度伐利尤单抗与阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III.期临床研究( CASPIAN研究及Impower133研究)取得成功，证实了PD-L1抑制剂联合化疗能为广泛期SCLC患者带来OS获益2,3。春雷响，而万物生，CAPSTONE-1、ASREUM-005以及RATIONALE-312研究等相继“撞线”4,5,9，夯实了PD-1/PD-L1在广泛期SCLC一线治疗中的标准地位。

　　同步放化疗目前是局限期SCLC的标准治疗，随着免疫治疗在广泛期小细胞肺癌一线治疗取得突破，研究者也把改善局限期小细胞肺癌治疗现状的希望寄于免疫治疗。免疫治疗在局限期SCLC的治疗包括两种探索模式，一种是在诱导放化疗后免疫巩固治疗，另一种治疗模式是在诱导放化疗时开始介入。II期研究——STIMULI研究是免疫治疗在局限期SCLC的早期尝试，探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(以下简称“O+Y”)作局限期SCLC标准同步放化疗(cCRT)及预防性颅脑照射(PCI)后巩固治疗的疗效及安全性。研究者发现诱导放化疗后，“O+Y”巩固治疗未能显著改善PFS 和OS。由于这项研究开展较早，研究方案选择了毒性较大的方案，“O+Y”治疗组中AE和因AE导致治疗终止事件较观察组明显增加，这可能是影响免疫治疗发挥疗效的因素之一10。

　　既往的失利未能阻止研究者探索的脚步。研究者基于度伐利尤单抗在CASPIAN研究中的良好获益以及在PACIFIC研究中取得的成功，开展了随机双盲、安慰剂对照III.期研究ADRIATIC研究，探索度伐利尤单抗联合/不联合Tremelimumab作为cCRT治疗后疾病稳定的局限期SCLC患者巩固治疗的安全性及有效性。研究者将受试者随机分为三组，分别接受度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+Tremelimumab或安慰剂巩固治疗11。经独立评审委员会(BIRC)评估的PFS(RECIST v1.1)及OS是本项研究主要终点，ORR、24个月OS率以及18个月PFS率等为次要终点。

　　此次ADRIATIC研究中PFS及OS冲过“终点线”，使度伐利尤单抗成为全球一个在局限期SCLC全球III.期临床研究中展示出生存获益的PD-L1抑制剂，以坚实的循证医学证据强有力地证实了度伐利尤单抗作为cCRT后疾病稳定的局限期SCLC患者巩固治疗的有效性，打破了既往局限期SCLC患者cCRT后“被动等待”的治疗格局，推动了PD-L1抑制剂在局限期SCLC中的进一步拓展与探索。在取得mPFS及mOS双获益的同时，度伐利尤单抗表现出与既往研究中一致的安全性。此外，度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗组结果尚未揭盲。

　　随着ADRIATIC研究的成功，度伐利尤单抗实现了SCLC全线“开花”，成为目前在局限期SCLC及广泛期SCLC均取得阳性结果的PD-L1抑制剂。作为临床医师，不仅期待ADRIATIC研究结果在近期国际学术大会的“亮相”，也期望度伐利尤单抗在不远的将来获批相关适应证，为局限期SCLC患者的治疗注入全新活力。

　　除SCLC领域外，度伐利尤单抗在非小细胞肺癌(NSCLC)领域亦取得了诸多成果，为早中期NSCLC患者提供了更多治疗选择。例如，PACIFIC研究开辟了不可手术III.期NSCLC根治性cCRT后PD-L1抑制剂巩固治疗先河，显著改善该患者群体生存获益。此外，AEGEAN研究公布了度伐利尤单抗“夹心饼”治疗(新辅助免疫+手术+辅助免疫)无EGFR及ALK突变的可切除II.A-III.B(N2)期NSCLC患者的结果，为可手术NSCLC患者的进一步获益提供了解决方案。度伐利尤单抗在SCLC及NSCLC领域全面获益，进一步促进了肺癌患者生存获益迈向新台阶，助力实现“健康中国2030”计划。

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