慢性淋巴细胞白血病(CLL)主要发生于中老年人群，是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的兴起，CLL的治疗已经从“免疫化疗时代”进入到了“靶向治疗时代”，CLL患者目前已不难获得长期生存，部分高危CLL患者的长期生存问题也已经得到良好改善，CLL已经被视为一种“慢性病”，如何做好CLL“慢性病”的长期管理不容忽视。特邀江苏省人民医院李建勇教授、江苏省人民医院徐卫教授基于CLL治疗目标对其治疗演变历程及BTKi的应用进展进行探讨，并分享临床实践中的宝贵经验。

　　您在惰性淋巴瘤领域深耕多年，能否请您结合临床经验，谈谈CLL的治疗策略是如何演进的?目前还存在哪些未被满足的临床需求?

　　李建勇教授：自上世纪60年代确定了CLL定义后，CLL的治疗方案主要以烷化剂、嘌呤类似物等化疗药物为主，但疗效并不理想。随着1997年利妥昔单抗的上市，CLL的治疗迎来“免疫化疗时代”，疗效进一步得到改善，氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗(FCR)方案较传统化疗显著提高了患者CR率，延长了患者生存，并成为年轻、体能良好CLL患者的推荐方案。但是该方案不适用于所有患者，如老年患者无法耐受化疗，伴有TP53突变、IGHV未突变、11q22.3缺失的细胞遗传学高危患者，应用疗效并不理想。

　　近十年来，随着对淋巴瘤生物学特性理解的不断深入，诸多靶向治疗药物相继问世，靶向治疗在B细胞淋巴瘤领域也占据越来越重要的地位。以伊布替尼为代表的BTKi的出现为全球众多CLL等血液肿瘤患者带来显著生存获益，CLL迎来了“靶向治疗时代”。与此同时，研究者们对靶向治疗与免疫治疗/细胞疗法联合、双靶联合等方案的探索也在如火如荼的开展中，此类联合疗法在多项临床试验中展示出令人惊喜的疗效，值得期待。

　　BTKi的出现使得CLL进入靶向治疗时代，您认为其在CLL治疗领域的应用前景如何?

　　徐卫教授：BTK是B细胞相关肿瘤的治疗靶点，伊布替尼作为全球的BTKi给B细胞恶性肿瘤带来了疗效上的突破性进展。RESONATE-2是一项开放标签、国际多中心、随机对照Ⅲ期研究，旨在比较伊布替尼与苯丁酸氮芥一线治疗CLL/小淋巴细胞白血病(SLL)患者的疗效和安全性。

　　目前还有多种BTKi类药物可用于CLL患者的治疗，包括泽布替尼、阿可替尼和奥布替尼等，为CLL患者提供了更多可选择方案。此外，BTKi联合CD20单抗以及BCL-2抑制剂为代表的有限周期治疗研究结果令人鼓舞，将助力改善患者生活质量。

　　2023年FDA发布评论文章表示，PFS等早期终点可用于支持惰性血液肿瘤新疗法获批，但OS仍是药物获批的金标准2，您对这一观点有何看法?这对于CLL患者的治疗选择有何影响?

　　李建勇教授：CLL的治疗目标是患者的长期生存获益，虽然PFS和ORR等早期终点可比OS更早地获得，常用于惰性血液肿瘤及实体瘤药物的审评过程，并在药物开发中显示出临床相关性和实用性，但ORR、PFS等早期终点并不能完全代表OS。OS仍是肿瘤药物获批的金标准，是临床上评估安全性和有效性的核心指标。伊布替尼是目前拥有随访数据的BTKi药物，其疗效和安全性久经考验，并随随访时间延长不断突破。

　　伊布替尼治疗延长了初治CLL患者的生存，使其预期寿命与正常人群相似。同类的BTKi药物也在临床研究中初步证实疗效，但长期生存尚未被证明可显著获益。

　　临床试验显示伊布替尼可为初治CLL患者带来长期生存，使其预期寿命与正常人群相似，可否请您结合您的临床经验，谈谈真实世界中伊布替尼表现如何?

　　徐卫教授：伊布替尼自2017年在中国获批上市以来，在CLL临床治疗中被广泛应用。一项中国单臂、真实世界前瞻性研究，旨在评估一线伊布替尼联合FCR(iFCR)治疗CLL/SLL患者的疗效和安全性。于2019年1月至2021年3月期间共纳入34例未经治疗的CLL/SLL患者，iFCR多治疗6个周期，随后以伊布替尼单药维持。患者中位年龄55岁，61.8%的患者IGHV未突变，17.3%的患者伴TP53突变。

　　此外，2022 ASH大会公布了一项比较初治CLL患者一线使用伊布替尼或新一代BTKi治疗后的至下一线治疗时间(TTNT)的美国真实世界研究。伊布替尼组中5.9%的患者开始下一线治疗，而新一代BTKi组比例为7.5%。校正患者基线特征后，接受新一代BTKi治疗的患者比接受伊布替尼治疗的患者开启下一线治疗或额外治疗的可能性高89%(p=0.016;图3)6。这一结果也证实了伊布替尼作为一线治疗方案对CLL患者的重要意义，并强调这些数据在支持临床决策，改善真实世界患者预后方面的重要性。在真实世界研究中，以伊布替尼为基础的方案显示出良好的疗效和可耐受的安全性，在CLL治疗中具有重要地位。

　　在过去十年中，CLL的治疗取得了重大进展。尽管如此，在大多数情况下，CLL仍然是一种无法治愈的疾病，因此还需要改进现有的疗法，整合更多的生物学数据来提出更个性化的治疗。但所有的治疗策略都应以临床需求为导向，OS目前仍是肿瘤药物获批的金标准，是临床上评估安全性和有效性的核心指标。

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