随着生物技术和分子生物学的持续发展，肿瘤标志物在临床医学中的应用前景日益凸显。肿瘤标志物在肿瘤的早期发现、诊断、治疗及监测等方面发挥着重要作用。2024年中国肿瘤标志物学术大会暨CACA整合肿瘤学高峰论坛暨第十七届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会于2024年4月19-21日在南京隆重召开。

　　COMPASSION-15研究是由北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授共同牵头开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗对比化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。在今年的AACR大会上，季加孚教授以口头报告的形式，向全球各界参会嘉宾分享了COMPASSION-15研究的期中分析结果。

　　谈及开展这项研究的初衷，沈琳教授表示，在既往的PD-1/PD-L1单克隆抗体联合化疗一线治疗晚期胃癌的临床试验中，对于PD-L1联合阳性评分(CPS)<5的患者并没有观察到显著的临床获益。这引发了一个关键问题：对于这部分患者，我们还有哪些可行的治疗方案?

　　COMPASSION-15研究采用的是一种双特异性抗体，即卡度尼利单抗，具有同时靶向PD-1与CTLA-4两个免疫检查点靶点的特性，可减少肿瘤细胞对相关免疫抑制通路的激活并增强T细胞介导的免疫应答。COMPASSION-15研究数据显示，卡度尼利单抗联合化疗在胃癌全人群中展现出显著的生存优势，联合治疗组的中位总生存期(OS)为15个月，相比之下，单纯化疗组仅为10.8个月，联合治疗组死亡风险降低38%。特别值得一提的是，即使在PD-L1 CPS<5的患者中，无论是无进展生存期(PFS)还是OS，都表现出了明显改善。

　　沈琳教授表示，既往的研究报告往往只提供整体人群及PD-L1 CPS≥5的人群数据，对于PD-L1 CPS<5的胃癌患者，数据往往缺失。因此在CSCO指南中推荐PD-L1高表达的人群应用免疫治疗，对于PD-L1低表达的人群则不推荐或弱推荐免疫治疗。这是因为在没有更多治疗选择的情况下，我们必须依赖于PD-L1的表达水平来指导治疗方案的选择。而COMPASSION-15研究则打破了以往免疫治疗在PD-L1低表达或阴性患者中疗效受限的局面，我们可以向精准免疫迈进，为患者提供更加个体化的治疗选择。特别是考虑到PD-L1 CPS<5的胃癌患者在所有胃癌患者中占比近一半，这是一个相当大的患者群体，COMPASSION-15研究的价值不言而喻。

　　免疫治疗已经改变了消化系统肿瘤的治疗模式。临床研究显示，在晚期胃癌中，免疫疗法的客观缓解率介于30%至50%之间。肿瘤异质性是免疫治疗疗效存在个体差异的原因。通过包括PD-L1 CPS评分、Epstein-Barr病毒(EBV)状态、DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)状态在内的一些生物标志物，可以部分识别能够从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益的患者。既往研究发现，幽门螺杆菌(Hp)阳性胃癌患者相较于Hp阴性胃癌患者具有更高的PD-L1表达水平，提示Hp感染可能影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效。

　　沈琳教授表示，中国人群Hp感染率约为40-50%，而亚洲其他国家为10-20%，与此相比，欧美国家的感染率大概仅为5%，这一差异颇为显著。在全球性多中心临床研究及国内相关研究中，我们注意到一个现象：与其他国家和地区相比，我国人群在接受免疫治疗时，无论是免疫联合治疗还是免疫单药治疗，均呈现出更高的获益率。这一发现引发了人们的好奇与疑问：为何中国胃癌患者免疫治疗的获益率会更高?是否是因为我国Hp感染率较高，进而Hp感染导致胃癌病例的占比更高，从而影响了免疫治疗的疗效?

　　为此，沈琳教授团队开展了一项研究，通过13C呼气试验对10122例入院治疗胃癌患者在免疫治疗用药前的Hp感染状态进行检测，并通过多重免疫组织化学染色(mIHC)和RNA-seq分析比较Hp阳性胃癌和Hp阴性胃癌患者的肿瘤组织免疫及分子特征差异，研究成果发表在The Innovation杂志。研究发现，接受抗PD-1/PD-L1治疗的Hp阳性患者的免疫相关的无进展生存期(irPFS)显著长于Hp阴性患者。进一步分析发现Hp阳性患者和Hp阴性患者的肿瘤微环境存在差异。然而，在结直肠腺癌以及食管鳞癌中则观察到了不同现象，与Hp阴性患者相比，Hp阳性的dMMR/MSI-H结直肠腺癌和食管鳞癌患者的irPFS较短，提示Hp感染对免疫疗法疗效的影响存在器官特异性。

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